Ocena bezpieczeństwa i skuteczności terapii uzupełniającej Apitox w celu poprawy niepełnosprawności i jakości życia pacjentów ze stwardnieniem rozsianym

Pierwszorzędowe punkty końcowe skuteczności będą oceniać wpływ terapii dodanej Apitox na zmiany w EDSS i pomiarze MSFC od wartości wyjściowych (średni tydzień -1 i tydzień 1 przed podaniem dawki) do tygodnia 16 (wizyta 21) w porównaniu z placebo (histamina). Główny punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa będzie oceniał podczas określonych wizyt wpływ terapii uzupełniającej Apitox na zdarzenia niepożądane i tolerancję, parametry życiowe, kliniczne wartości laboratoryjne, test ciążowy z moczu, badanie fizykalne i 12-odprowadzeniowe EKG. Drugorzędowe punkty końcowe określą wpływ terapii dodanej Apitox w porównaniu z placebo na poprawę: 1. Jakości życia mierzonej za pomocą kwestionariusza MSQoL-54 na początku badania (średni tydzień -1 i tydzień 1 przed podaniem dawki) i tygodnie 3 ( Wizyta 8), Tydzień 10 (Wizyta 15), Tydzień 15 (Wizyta 20), Tydzień 16 (Wizyta 21), Tydzień 17 (Wizyta 22) i Tydzień 19 (Wizyta 23). 2. Niepełnosprawność ruchowa i funkcjonalna mierzona na podstawie indywidualnej punktacji systemu funkcjonalnego (FSS) na początku badania (średni tydzień -1 i tydzień 1 przed podaniem dawki) oraz wizyt 8, 15, 20, 21, 22 i 23. 3. Postęp niepełnosprawności z wykorzystaniem zmiany EDSS i MSFC uzyskanej na początku badania (średni tydzień -1 i tydzień 1 1 przed podaniem dawki) oraz wizyt 8, 15, 20, 21, 22 i 23. 3. Progresja niesprawności z wykorzystaniem zmiany uzyskanej w EDSS i MSFC na początku badania (średnio tydzień -1 i tydzień 1 przed podaniem dawki) i oceniano podczas wizyt 8, 15, 20, 22 i 23. 4. Ból i sprawność fizyczna oceniane za pomocą Numerycznej Skali Oceny Natężenia Bólu (PI-NRS) oraz Ogólne wrażenie zmiany (PGIC) pacjenta na początku badania (średnia tydzień -1 i tydzień 1 przed podaniem dawki) oraz wizyty 8, 15, 20, 21, 22 i 23. 5. Status choroby na podstawie ogólnej oceny pacjenta (PGA) i oceny lekarza Ogólna ocena (PhGA) na początku badania (średni tydzień -1 i tydzień 1 przed podaniem dawki) oraz wizyty 8, 15, 20, 21, 22 i 23. Eksploracyjne punkty końcowe będą oceniać, w podgrupie pacjentów, zmiany w zmianach chorobowych stwardnienia rozsianego od linii podstawowej (tydzień -2 lub w ciągu ostatnich 52 tygodni). Przed randomizacją uczestnicy zostaną poddani testowi skórnemu z użyciem preparatu Apitox (50 mikrogramów), aby wykluczyć osoby z ogólnoustrojową nadwrażliwością na produkt. Uczestnicy będą kontynuować regularne leczenie SM przez cały czas trwania badania. Podczas badania uczestnicy będą otrzymywać dodatkowo 1 gram kwasu askorbinowego dziennie i nie mogą spożywać alkoholu. Po okresie przesiewowym trwającym do 3 tygodni, około 436 kwalifikujących się pacjentów zostanie losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grupy Apitox (n=218) lub placebo (n=218). Ustalona dawka placebo histaminy została zaprojektowana tak, aby była subterapeutyczna i naśladowała uczucie użądlenia pszczoły. Wszystkie wstrzyknięcia będą podawane śródskórnie zgodnie ze schematem i miejscami anatomicznymi przedstawionymi w Załączniku 1, dwa razy w tygodniu przez 3 tygodnie, a następnie raz w tygodniu przez kolejne 12 tygodni. Dawka początkowa każdego pacjenta będzie wynosić 0,2 ml (Tydzień 1; Wizyta 3) i będzie zwiększana podczas każdej wizyty o 0,2 ml aż do maksymalnej dawki 1,5 ml (1500 mikrogramów w Tygodniu 4; Wizyta 9). Podczas wizyt od 9 do 20 uczestnicy będą nadal otrzymywać 1,5 ml preparatu Apitox lub placebo do końca badania. Podgrupa randomizowanych pacjentów (n=44) zostanie poddana badaniu MRI w celu analizy eksploracyjnej zmian zmian w SM podczas wizyty kontrolnej 21 (tydzień 16). Przewidziane są 3 wizyty kontrolne (wizyty 21, 22 i 23) po 1, 2 i 4 tygodniach od ostatniej wizyty z maksymalną dawką (tydzień 15; wizyta 20). W trakcie leczenia wizyty powinny odbywać się w odstępie co najmniej 3 dni. Czas trwania badania wynosi do 22 tygodni, co obejmuje do 3 tygodni badań przesiewowych, 15 tygodni leczenia i 4 tygodnie wizyt kontrolnych. Jeśli pacjent doświadcza zaostrzenia stwardnienia rozsianego podczas badania, powinien jak najszybciej poinformować o tym ośrodek. Lekarz pierwszego kontaktu pacjenta zostanie skonsultowany, jeśli odpowiednie dodatkowe leczenie może być przeprowadzone w miejscu; np. dożylne (IV) kortykosteroidy. Lekarz podstawowej opieki zdrowotnej i PI ustalą, czy uczestnik będzie kontynuował badanie. Jeśli pacjent zostanie przerwany, ona lub on będzie miał wizytę w celu wcześniejszego zakończenia (ET). Jeśli pacjent doświadczy natychmiastowej lub opóźnionej reakcji nadwrażliwości na badany lek Apitox lub histaminę, zostanie poddany procedurom awaryjnym opisanym w punktach 5.4.5 i 5.4.6. Dawkowanie będzie przeprowadzane w ośrodkach klinicznych na obszarach geograficznych z dostępem do placówek ratunkowych (tj. w pobliżu szpitala lub kliniki z Izbą Ratunkową). W każdym ośrodku znajduje się personel przeszkolony w zakresie reagowania w nagłych wypadkach, w tym resuscytacji krążeniowo-oddechowej (CPR), i w każdym dostępny jest ratunkowy pozajelitowy preparat epinefryny. Przed wypisem w Tygodniu 1 (Wizyta 3) każdemu pacjentowi zostanie podana adrenalina do leczenia wstrząsu anafilaktycznego (np. EpiPen® Auto-Injector) i zostanie poinformowany, że powinien on być zawsze dostępny. W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji anafilaktycznej uczestnicy przerwą terapię preparatem Apitox i zostaną wycofani z badania. Badanie to będzie monitorowane przez Komitet Monitorujący Bezpieczeństwo (SMC). SMC będzie składać się z niezależnego lekarza, monitora medycznego i badacza. Niezależny lekarz nie jest bezpośrednio powiązany z analizowanym protokołem. SMC spotka się, aby przeanalizować bezpieczeństwo uczestników biorących udział w badaniu i spotka się, jeśli to konieczne, aby doradzić sponsorowi, czy należy kontynuować rejestrację i zwiększanie dawki dla określonego uczestnika