Valutare la sicurezza e l'efficacia della terapia aggiuntiva Apitox per migliorare la disabilità e la qualità della vita nei pazienti con SM

Gli endpoint primari di efficacia valuteranno gli effetti della terapia aggiuntiva Apitox sui cambiamenti nell'EDSS e sulla misura MSFC dal basale (settimana media -1 e settimana 1 pre-dose) alla settimana 16 (visita 21) rispetto al placebo (istamina). L'endpoint primario di sicurezza valuterà, a visite specificate, gli effetti della terapia aggiuntiva Apitox su eventi avversi e tollerabilità, segni vitali, valori clinici di laboratorio, test di gravidanza sulle urine, esame fisico ed ECG a 12 derivazioni. Gli endpoint secondari determineranno gli effetti della terapia aggiuntiva con Apitox rispetto al placebo sul miglioramento di: 1. Qualità della vita misurata dal questionario MSQoL-54 al basale (settimana -1 media e settimana 1 pre-dose) e settimane 3 ( Visita 8), Settimana 10 (Visita 15), Settimana 15 (Visita 20), Settimana 16 (Visita 21), Settimana 17 (Visita 22) e Settimana 19 (Visita 23). 2. Disabilità ambulatoriale e funzionale misurata dai singoli punteggi del sistema funzionale (FSS) al basale (settimana -1 media e settimana 1 pre-dose) e visite 8, 15, 20, 21, 22 e 23. 3. Progressione della disabilità utilizzando la variazione di EDSS e MSFC ottenuta al basale (media settimana -1 e settimana 1 1 pre-dose) e visite 8, 15, 20, 21, 22 e 23. 3. Progressione della disabilità utilizzando la variazione di EDSS e MSFC ottenuta al basale (settimana media -1 e settimana 1 pre-dose) e valutati alle visite 8, 15, 20, 22 e 23. 4. Dolore e funzione fisica valutati con la scala di valutazione numerica dell'intensità del dolore (PI-NRS) e Impressione di cambiamento globale del paziente (PGIC) al basale (media settimana -1 e settimana 1 pre-dose) e visite 8, 15, 20, 21, 22 e 23. 5. Stato della malattia utilizzando la valutazione globale del paziente (PGA) e il medico Global Assessment (PhGA) al basale (media settimana -1 e settimana 1 pre-dose) e visite 8, 15, 20, 21, 22 e 23. Gli endpoint esplorativi valuteranno, in un sottogruppo di soggetti, i cambiamenti nelle lesioni della SM rispetto al basale (settimana -2 o nelle ultime 52 settimane). Prima della randomizzazione, i soggetti saranno sottoposti a un test cutaneo con Apitox (50 microgrammi) per escludere quelli con ipersensibilità sistemica al prodotto. I soggetti continueranno a prendere i loro trattamenti regolari per la SM durante lo studio. Durante lo studio, i soggetti riceveranno un ulteriore 1 grammo di acido ascorbico al giorno e non devono consumare alcol. Dopo un periodo di screening fino a 3 settimane, circa 436 soggetti idonei saranno randomizzati in un rapporto 1:1 ad Apitox (n=218) o Placebo (n=218). Il dosaggio fisso del placebo di istamina è stato progettato per essere sub-terapeutico e imitare la sensazione di una puntura d'ape. Tutte le iniezioni saranno somministrate per via intradermica secondo il programma e i siti anatomici forniti nell'Appendice 1, due volte alla settimana per 3 settimane e poi una volta alla settimana per altre 12 settimane. La dose iniziale di ciascun soggetto sarà di 0,2 ml (settimana 1; visita 3) e verrà aumentata ad ogni visita con incrementi di 0,2 ml fino alla dose massima di 1,5 ml (1500 microgrammi alla settimana 4; visita 9). Alle visite da 9 a 20, i soggetti continueranno a ricevere 1,5 ml di Apitox o placebo per il resto dello studio. Un sottogruppo dei soggetti randomizzati (n = 44) verrà sottoposto a test MRI per analisi esplorative dei cambiamenti nelle lesioni della SM alla visita di follow-up 21 (settimana 16). Sono previste 3 visite di follow-up (visite 21, 22 e 23) a 1, 2 e 4 settimane post-trattamento dopo l'ultima visita per la dose massima (settimana 15; visita 20). Durante il trattamento, le visite devono essere distanziate di almeno 3 giorni. La durata dello studio è fino a 22 settimane che include fino a 3 settimane di screening, 15 settimane di trattamento e 4 settimane per le visite di follow-up. Se un soggetto sperimenta una riacutizzazione della SM durante lo studio, deve informare il sito il prima possibile. Il medico di base del soggetto sarà consultato se è possibile eseguire un trattamento aggiuntivo appropriato presso il sito; per esempio. corticosteroidi per via endovenosa (IV). Il medico di base e il PI determineranno se il soggetto continuerà nella sperimentazione. Se il soggetto viene interrotto, avrà una visita di cessazione anticipata (ET). Se un soggetto manifesta una reazione di ipersensibilità immediata o ritardata da Apitox o dai trattamenti dello studio con istamina, il soggetto sarà sottoposto alle procedure di emergenza descritte nelle Sezioni 5.4.5 e 5.4.6. Il dosaggio sarà effettuato presso siti clinici in aree geografiche con accesso a strutture di emergenza (ad esempio, vicino a ospedali o cliniche con una struttura di assistenza di emergenza). Ogni centro dispone di personale addestrato alla risposta alle emergenze, inclusa la rianimazione cardiopolmonare (RCP), e ciascuno dispone di adrenalina parenterale di soccorso disponibile. Prima della dimissione alla settimana 1 (visita 3), a ciascun soggetto verrà fornita adrenalina per il trattamento dello shock anafilattico (ad es. EpiPen® Auto-Injector) e sarà avvisato che questo dovrebbe essere sempre disponibile per loro. In caso di grave reazione anafilattica, i soggetti interromperanno la terapia con Apitox e saranno interrotti dallo studio. Questo studio sarà monitorato da un comitato di monitoraggio della sicurezza (SMC). L'SMC sarà composto da un medico indipendente, il Medical Monitor e lo sperimentatore. Il medico indipendente non è direttamente affiliato al protocollo in esame. L'SMC si incontrerà per esaminare la sicurezza dei soggetti che partecipano alla sperimentazione e, se necessario, si incontrerà per consigliare lo sponsor se l'arruolamento e l'aumento della dose devono continuare per un soggetto specifico