Pemetrexed a avelumab v léčbě pacientů s metastatickým uroteliálním karcinomem s deficitem MTAP

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologické potvrzení metastatického uroteliálního karcinomu s deficitem MTAP. Deficit MTAP musí být ověřen institucionální imunohistochemií (IHC) certifikovanou podle zákona CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act). Histologické varianty, jako jsou glandulární, skvamózní, sarkomatoidní, mikropapilární, plazmacytoidní a malobuněčné změny, budou pro tuto studii povoleny, pokud jsou tyto nádory deficitní na MTAP.
• Pacienti mohou být zvažováni pro druhou linii terapie (po chemoterapii nebo inhibitoru imunitního kontrolního bodu s látkou PD-[L]1) nebo pro třetí linii terapie (mohou již dříve dostávat chemoterapii a inhibitor imunitního kontrolního bodu s blokádou PD-[L]1) . Jakákoli předchozí intravezikální terapie je povolena a nepočítá se jako předchozí linie terapie.
• Pacienti, kteří dostávali chemoterapii obsahující methotrexát (např. methotrexát/vinblastin/adriamycin/cisplatina [MVAC]) jako neoadjuvantní léčba nebo systémová léčba první linie nejméně 12 měsíců před touto studií bude povolena.
• Všichni pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze (v) 1.1 a nádory dostatečné velikosti pro biopsii. Obecně by jaterní a plicní léze měly být alespoň 1,0 cm a pacienti s onemocněním pouze lymfatických uzlin by měli mít léze >= 1,5 cm v nejkratším rozměru. Pacienti s onemocněním omezeným na kost mohou být způsobilí, pokud je přítomen měřitelný lytický defekt. Hlavní řešitel studie (PI) je konečným arbitrem v otázkách souvisejících s měřitelností. Pacienti s trojrozměrnou fixací hmoty nebo pánevní stěny při vyšetření močového měchýře v anestezii jsou považováni za pacienty s měřitelným onemocněním.
• Pacienti musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.
• Aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x horní hranice normy (ULN), nebo =< 5 ULN, pokud jsou přítomny dokumentované jaterní metastázy.
• Celkový bilirubin = < 1,5 x ULN, s výjimkou subjektů s Gilbertovým syndromem nebo jaterními metastázami, kteří musí mít výchozí hodnotu celkového bilirubinu = < 3,0 mg/dl.
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l.
• Hemoglobin >= 9 g/dl (možná byla podána transfuze).
• Krevní destičky >= 100 x 10^9/L.
• Normální sérový kreatinin nebo clearance kreatininu >= 40 ml/min [buď měřeno pomocí 24hodinové moči, vypočtené pomocí Cockcroft-Gaulta, nebo odhadnuté pomocí metody MDRD z Národního vzdělávacího programu pro onemocnění ledvin (NKDEP) (metoda hlášená laboratoře MD Anderson Cancer Center [MDACC]).
• Negativní těhotenský test v séru nebo moči při screeningu žen ve fertilním věku.
• Ženy ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem a nesterilizovanými muži, musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce po dobu 28 dnů před první dávkou hodnoceného přípravku a musí souhlasit s pokračováním v používání těchto opatření po dobu 180 dny po poslední dávce hodnoceného produktu; vysazení antikoncepce po tomto bodě je třeba projednat s odpovědným lékařem. Musí se také zdržet darování vajíček po dobu 180 dnů po poslední dávce hodnoceného přípravku.
• Nesterilizovaní muži, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce od 1. do 180. dne po poslední dávce. Kromě toho se musí zdržet darování spermatu po dobu 180 dnů po poslední dávce hodnoceného přípravku.
• Schopnost přerušit podávání nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) 2 dny před (5 dní u dlouhodobě působících NSAID), den a 2 dny po podání pemetrexedu.
• Schopnost užívat kyselinu listovou, vitamín B12 a dexamethason podle protokolu.
• Mírné autoimunitní stavy (jako je lokalizovaná psoriáza) vyžadující minimální léčbu nebo systémové autoimunitní stavy dobře kontrolované cílovými činidly, jako je anti-IL-17, které neovlivňují celkový imunitní systém. Zúčastnit se mohou pacienti s anamnézou Hashimotovy tyreoiditidy vyžadující pouze hormonální substituci, diabetem I. typu nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování při absenci vnějšího spouštěče.

Kritéria vyloučení:

• Primární malignity centrálního nervového systému (CNS) nebo metastázy do CNS, včetně leptomeningeálních metastáz, nejsou povoleny. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami budou povoleny, pokud byly mozkové metastázy stabilní po dobu alespoň 4 týdnů po předchozí léčbě a žádná pokračující potřeba steroidů.
• Jakákoli jiná malignita, u které je pacient bez onemocnění po dobu kratší než 2 roky, s výjimkou nemelanomatózní rakoviny kůže, kontrolovaného lokalizovaného karcinomu prostaty, in situ karcinomu jakékoli lokalizace.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící nebo plánují otěhotnět během své účasti ve studii.
• Přítomnost tekutiny třetího prostoru, kterou nelze ovládat drenáží. U pacientů, u kterých se rozvinou nebo mají výchozí klinicky významné pleurální nebo peritoneální výpotky (na základě příznaků nebo klinického vyšetření) před zahájením léčby pemetrexedem nebo během ní, je třeba zvážit drenáž výpotku před podáním dávky. Pokud však podle názoru zkoušejícího výpotek představuje progresi onemocnění, pacientovi by měla být studijní terapie přerušena.
• Známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění. Pacienti s anamnézou zánětlivého onemocnění střev (včetně Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy) a autoimunitními poruchami, jako je revmatoidní artritida, systémová progresivní skleróza (sklerodermie), systémový lupus erythematodes nebo autoimunitní vaskulitida (např. Wegenerova granulomatóza), jsou z této studie vyloučeni.
• Jakýkoli stav vyžadující systémovou léčbu kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů před první dávkou studovaného léku. Inhalační steroidy a adrenální substituční steroidy v dávkách > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
• Primární imunodeficience v anamnéze.
• Pacienti po předchozí transplantaci orgánů, včetně alogenní transplantace kmenových buněk.
• Očkování do 4 týdnů od první dávky avelumabu a během studií je zakázáno s výjimkou podávání inaktivovaných vakcín.
• Skutečně pozitivní výsledky testů na hepatitidu A, B nebo C během screeningu.
• Známá historie pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo aktivní infekce, současná pneumonitida, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, symptomatická srdeční arytmie nebo intersticiální plicní onemocnění.
• Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/mrtvice (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (>= třída klasifikace New York Heart Association II) nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léky.
• Přetrvávající toxicita související s předchozí léčbou (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] verze [v.] 5.0 grade > 1); avšak alopecie, stupeň senzorické neuropatie =< 2 nebo jiný stupeň =< 2 nepředstavující bezpečnostní riziko na základě posouzení zkoušejícího jsou přijatelné.
• Nekontrolované psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavky studie nebo ohrožovaly schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas.
• Známá alergie nebo přecitlivělost na studované lékové formy.
• Velký chirurgický zákrok (jak je definován PI nebo ko-PI během 28 dnů před první dávkou terapie) nebo stále se zotavující z předchozího chirurgického zákroku.
• Pacient v současné době na dialýze.