Pemetrexed y avelumab en el tratamiento de pacientes con cáncer urotelial metastásico con deficiencia de MTAP

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener confirmación histológica de carcinoma urotelial metastásico deficiente en MTAP. La deficiencia de MTAP debe verificarse mediante inmunohistoquímica (IHC) certificada por la Ley de mejora de laboratorios clínicos (CLIA) institucional. En este ensayo se permitirán variantes histológicas como cambios glandulares, escamosos, sarcomatoides, micropapilares, plasmocitoides y de células pequeñas si estos tumores son deficientes en MTAP.
• Los pacientes pueden ser considerados para la terapia de segunda línea (después de la quimioterapia o el inhibidor del punto de control inmunitario con agente PD-[L]1) o para la terapia de tercera línea (pueden haber recibido previamente quimioterapia e inhibidor del punto de control inmunitario con bloqueo de PD-[L]1) . Se permite cualquier terapia intravesical previa y no cuenta como una línea de terapia previa.
• Pacientes que recibieron quimioterapia con metotrexato (p. metotrexato/vinblastina/adriamicina/cisplatino [MVAC]) como terapia neoadyuvante o terapia sistémica de primera línea al menos 12 meses antes se permitirá para este ensayo.
• Todos los pacientes deben tener una enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión (v) 1.1 y tumores de tamaño suficiente para la biopsia. En general, las lesiones hepáticas y pulmonares deben tener al menos 1,0 cm, y los pacientes con enfermedad de los ganglios linfáticos únicamente deben tener lesiones de >= 1,5 cm en su dimensión más corta. Los pacientes con enfermedad confinada al hueso pueden ser elegibles si existe un defecto lítico medible. El investigador principal del estudio (PI) es el árbitro final en cuestiones relacionadas con la mensurabilidad. Se considera que los pacientes con una masa tridimensional o fijación de la pared pélvica en el examen de la vejiga bajo anestesia tienen una enfermedad medible.
• Los pacientes deben tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) = < 2.
• Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 x límite superior normal (ULN), o = < 5 ULN si hay metástasis hepáticas documentadas.
• Bilirrubina total =< 1,5 x ULN, excepto sujetos con síndrome de Gilbert o metástasis hepáticas, que deben tener una bilirrubina total basal =< 3,0 mg/dL.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10^9/L.
• Hemoglobina >= 9 g/dL (puede haber sido transfundida).
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L.
• Creatinina sérica normal, o un aclaramiento de creatinina >= 40 ml/min [ya sea medido usando orina de 24 horas, calculado usando Cockcroft-Gault, o estimado usando el método MDRD del National Kidney Disease Education Program (NKDEP) (el método informado por laboratorios del MD Anderson Cancer Center [MDACC]).
• Prueba de embarazo en suero u orina negativa en el cribado de mujeres en edad fértil.
• Las mujeres en edad fértil que son sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada y los hombres no esterilizados deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante 28 días antes de la primera dosis del producto en investigación y deben aceptar continuar usando tales precauciones durante 180 días. días después de la dosis final del producto en investigación; el cese de la anticoncepción después de este punto debe ser discutido con un médico responsable. También deben abstenerse de donar óvulos durante 180 días después de la dosis final del producto en investigación.
• Los hombres no esterilizados que son sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo desde el día 1 hasta el día 180 después de la última dosis. Además, deben abstenerse de donar esperma durante los 180 días posteriores a la dosis final del producto en investigación.
• La capacidad de interrumpir los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) 2 días antes (5 días para los AINE de acción prolongada), el día y 2 días después de la administración de pemetrexed.
• La capacidad de tomar ácido fólico, vitamina B12 y dexametasona según protocolo.
• Condiciones autoinmunes leves (como la psoriasis localizada) que requieren un tratamiento mínimo o condiciones autoinmunes sistémicas bien controladas por agentes diana como un anti-IL-17 que no afecta el sistema inmunológico en general. Los pacientes con antecedentes de tiroiditis de Hashimoto que solo requieren reemplazo hormonal, diabetes tipo I o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo pueden participar.

Criterio de exclusión:

• No se permiten las neoplasias malignas primarias del sistema nervioso central (SNC) ni las metástasis del SNC, incluidas las metástasis leptomeníngeas. Se permitirán los sujetos con metástasis cerebrales tratadas previamente si las metástasis cerebrales se han mantenido estables durante al menos 4 semanas después del tratamiento previo y no requieren esteroides en curso.
• Cualquier otra neoplasia maligna de la que el paciente haya estado libre de enfermedad durante menos de 2 años, excepto cáncer de piel no melanomatoso, cáncer de próstata localizado controlado, carcinoma in situ de cualquier sitio.
• Mujeres que están embarazadas o amamantando o tienen la intención de quedar embarazadas durante su participación en el estudio.
• Presencia de fluido del tercer espacio que no puede ser controlado por drenaje. Para los pacientes que desarrollan o tienen derrames pleurales o peritoneales basales clínicamente significativos (sobre la base de los síntomas o el examen clínico) antes o durante el inicio de la terapia con pemetrexed, se debe considerar drenar el derrame antes de la dosificación. Sin embargo, si, en opinión del investigador, el derrame representa una progresión de la enfermedad, se debe suspender al paciente del tratamiento del estudio.
• Enfermedad autoinmune conocida o sospechada. Los pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (incluida la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa) y trastornos autoinmunes como artritis reumatoide, esclerosis sistémica progresiva (esclerodermia), lupus eritematoso sistémico o vasculitis autoinmune (p. ej., granulomatosis de Wegener) están excluidos de este estudio.
• Cualquier condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes diarios de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria.
• Pacientes que hayan tenido un trasplante de órgano previo, incluido el trasplante alogénico de células madre.
• Las vacunas dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de avelumab y durante los ensayos están prohibidas, excepto para la administración de vacunas inactivadas.
• Resultados positivos verdaderos de la prueba de hepatitis A, B o C durante la detección.
• Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, neumonitis actual, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca sintomática o enfermedad pulmonar intersticial.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular/accidente cerebrovascular (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (>= Clase de clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York II), o arritmia cardiaca grave que requiera medicación.
• Toxicidad persistente relacionada con la terapia anterior (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versión [v.] 5.0 grado > 1); sin embargo, son aceptables la alopecia, la neuropatía sensorial de grado =< 2 u otro grado =< 2 que no constituya un riesgo de seguridad según el criterio del investigador.
• Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales no controladas que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometerían la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito.
• Alergia o hipersensibilidad conocidas a las formulaciones del fármaco en estudio.
• Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el PI o co-PI dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de la terapia) o aún recuperándose de una cirugía previa.
• Paciente actualmente en diálisis.