Pemetrexed und Avelumab bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom mit MTAP-Mangel

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine histologische Bestätigung eines metastasierten Urothelkarzinoms mit MTAP-Mangel haben. Ein MTAP-Mangel muss durch eine vom Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) zertifizierte Immunhistochemie (IHC) verifiziert werden. Histologische Varianten wie Drüsen-, Plattenepithel-, sarkomatoide, mikropapilläre, plasmazytoide und kleinzellige Veränderungen sind für diese Studie zugelassen, wenn diese Tumoren MTAP-defizient sind.
• Patienten können für eine Zweitlinientherapie (nach Chemotherapie oder Immun-Checkpoint-Inhibitor mit PD-[L]1-Wirkstoff) oder für eine Drittlinientherapie (können zuvor eine Chemotherapie und einen Immun-Checkpoint-Inhibitor mit PD-[L]1-Blockade erhalten haben) in Betracht gezogen werden . Jede vorherige intravesikale Therapie ist erlaubt und zählt nicht als vorherige Therapielinie.
• Patienten, die eine Methotrexat-haltige Chemotherapie (z. Methotrexat/Vinblastin/Adriamycin/Cisplatin [MVAC]) als neoadjuvante Therapie oder systemische Erstlinientherapie mindestens 12 Monate im Voraus wird für diese Studie zugelassen.
• Alle Patienten müssen eine messbare Erkrankung nach Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version (v)1.1 und Tumore mit ausreichender Größe für eine Biopsie aufweisen. Im Allgemeinen sollten Leber- und Lungenläsionen mindestens 1,0 cm groß sein, und Patienten mit Nur-Lymphknoten-Erkrankung sollten Läsionen von >= 1,5 cm in der kürzesten Ausdehnung aufweisen. Patienten mit einer auf den Knochen beschränkten Erkrankung können geeignet sein, wenn ein messbarer lytischer Defekt vorliegt. Der Studienleiter (PI) ist der letzte Schiedsrichter in Fragen der Messbarkeit. Patienten mit einer dreidimensionalen Raumforderung oder Fixierung der Beckenseitenwand bei Blasenuntersuchung unter Anästhesie gelten als messbar.
• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von < 2 haben.
• Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder = < 5 ULN, wenn dokumentierte Lebermetastasen vorliegen.
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN, außer Patienten mit Gilbert-Syndrom oder Lebermetastasen, die einen Gesamtbilirubin-Basiswert von < 3,0 mg/dL haben müssen.
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L.
• Hämoglobin >= 9 g/dl (kann transfundiert worden sein).
• Blutplättchen >= 100 x 10^9/L.
• Normales Serum-Kreatinin oder eine Kreatinin-Clearance >= 40 ml/min [entweder gemessen mit einem 24-Stunden-Urin, berechnet mit Cockcroft-Gault oder geschätzt mit der MDRD-Methode des National Kidney Disease Education Program (NKDEP) (die Methode, die von berichtet wird Labors des MD Anderson Cancer Center [MDACC]).
• Negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest beim Screening auf Frauen im gebärfähigen Alter.
• Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, und nicht sterilisierte Männer müssen 28 Tage lang vor der ersten Dosis des Prüfpräparats eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden und sich bereit erklären, diese Vorsichtsmaßnahmen für 180 Jahre fortzusetzen Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats; die Beendigung der Empfängnisverhütung nach diesem Zeitpunkt sollte mit einem verantwortlichen Arzt besprochen werden. Sie müssen außerdem für 180 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats auf eine Eizellenspende verzichten.
• Nicht sterilisierte Männer, die mit einer gebärfähigen Partnerin sexuell aktiv sind, müssen vom 1. bis zum 180. Tag nach der letzten Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. Darüber hinaus müssen sie nach der letzten Dosis des Prüfpräparats 180 Tage lang auf Samenspenden verzichten.
• Die Fähigkeit, nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) 2 Tage vor (5 Tage bei langwirksamen NSAIDs), am Tag und 2 Tage nach der Verabreichung von Pemetrexed zu unterbrechen.
• Die Fähigkeit, Folsäure, Vitamin B12 und Dexamethason gemäß Protokoll einzunehmen.
• Leichte Autoimmunerkrankungen (z. B. lokalisierte Psoriasis), die eine minimale Behandlung erfordern, oder systemische Autoimmunerkrankungen, die durch Zielwirkstoffe wie Anti-IL-17 gut kontrolliert werden, die das gesamte Immunsystem nicht beeinträchtigen. Patienten mit einer Vorgeschichte von Hashimoto-Thyreoiditis, die nur eine Hormonersatztherapie benötigen, Typ-I-Diabetes oder Erkrankungen, die ohne einen externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, dürfen teilnehmen.

Ausschlusskriterien:

• Primäre maligne Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS) oder ZNS-Metastasen, einschließlich leptomeningealer Metastasen, sind nicht zulässig. Probanden mit zuvor behandelten Hirnmetastasen werden zugelassen, wenn die Hirnmetastasen nach der vorherigen Behandlung mindestens 4 Wochen lang stabil waren und kein anhaltender Steroidbedarf besteht.
• Jede andere Malignität, von der der Patient seit weniger als 2 Jahren krankheitsfrei ist, mit Ausnahme von nicht-melanomatösem Hautkrebs, kontrolliertem lokalisiertem Prostatakrebs, In-situ-Karzinom jeglicher Lokalisation.
• Frauen, die während ihrer Teilnahme an der Studie schwanger sind oder stillen oder beabsichtigen, schwanger zu werden.
• Vorhandensein von Drittraumflüssigkeit, die nicht durch Drainage kontrolliert werden kann. Bei Patienten, die vor oder während der Einleitung der Pemetrexed-Therapie klinisch signifikante Pleura- oder Peritonealergüsse entwickeln oder haben (aufgrund von Symptomen oder klinischer Untersuchung), sollte eine Drainage des Ergusses vor der Anwendung in Betracht gezogen werden. Stellt der Erguss jedoch nach Meinung des Prüfarztes ein Fortschreiten der Erkrankung dar, sollte der Patient von der Studientherapie abgesetzt werden.
• Bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung. Patienten mit einer Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen (einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulcerosa) und Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis, systemischer progressiver Sklerose (Sklerodermie), systemischem Lupus erythematodes oder autoimmuner Vaskulitis (z. B. Wegener-Granulomatose) sind von dieser Studie ausgeschlossen.
• Jeder Zustand, der innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Dosen von inhalativen Steroiden und Nebennierenersatzsteroiden > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
• Geschichte der primären Immunschwäche.
• Patienten mit vorheriger Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation.
• Impfungen innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Avelumab-Dosis und während Studien sind verboten, mit Ausnahme der Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen.
• Richtig positive Testergebnisse für Hepatitis A, B oder C während des Screenings.
• Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS).
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, aktuelle Pneumonitis, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, symptomatische Herzrhythmusstörungen oder interstitielle Lungenerkrankung.
• Klinisch signifikante (d. h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung: zerebraler vaskulärer Unfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (>= Klassifikationsklasse der New York Heart Association II) oder schwere medikamentöse Herzrhythmusstörungen.
• Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version [v.] 5.0 Grad > 1); Alopezie, sensorische Neuropathie Grad = < 2 oder anderer Grad = < 2, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen, sind jedoch akzeptabel.
• Unkontrollierte psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Arzneimittelformulierungen.
• Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom PI oder Co-PIs innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Therapiedosis definiert) oder sich noch von einer früheren Operation erholt.
• Patient befindet sich derzeit in Dialyse.