Пеметрексед и авелумаб в лечении пациентов с метастатическим уротелиальным раком с дефицитом MTAP

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологическое подтверждение метастатической уротелиальной карциномы с дефицитом MTAP. Дефицит MTAP должен быть подтвержден институциональной иммуногистохимией (IHC), сертифицированной Законом об улучшении клинических лабораторий (CLIA). Гистологические варианты, такие как железистые, плоскоклеточные, саркоматоидные, микропапиллярные, плазмацитоидные и мелкоклеточные изменения, будут разрешены для этого исследования, если эти опухоли дефицитны по MTAP.
• Пациенты могут быть рассмотрены для второй линии терапии (после химиотерапии или ингибитора иммунных контрольных точек с агентом PD-[L]1) или для третьей линии терапии (могут ранее получать химиотерапию и ингибитор иммунных контрольных точек с блокадой PD-[L]1). . Любая предшествующая внутрипузырная терапия разрешена и не считается предшествующей терапией.
• Пациенты, получавшие химиотерапию, содержащую метотрексат (например, метотрексат/винбластин/адриамицин/цисплатин [MVAC]) в качестве неоадъювантной терапии или системной терапии первой линии по крайней мере за 12 месяцев до начала этого исследования.
• Все пациенты должны иметь измеримое заболевание по Критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии (v) 1.1 и опухоли достаточных размеров для биопсии. Как правило, поражения печени и легких должны быть не менее 1,0 см, а у пациентов с поражением только лимфатических узлов поражения должны быть >= 1,5 см в самом коротком измерении. Пациенты с заболеванием, ограниченным костью, могут иметь право на участие, если присутствует измеримый литический дефект. Главный исследователь исследования (PI) является окончательным арбитром в вопросах, связанных с измеримостью. Считается, что у пациентов с трехмерным образованием или фиксацией боковой стенки таза при исследовании мочевого пузыря под анестезией заболевание поддается измерению.
• Пациенты должны иметь рабочий статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) или аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x верхняя граница нормы (ВГН) или = < 5 ВГН, если присутствуют подтвержденные метастазы в печени.
• Общий билирубин = < 1,5 x ВГН, за исключением пациентов с синдромом Жильбера или метастазами в печень, у которых исходный уровень общего билирубина должен быть = < 3,0 мг/дл.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 x 10^9/л.
• Гемоглобин >= 9 г/дл (возможно переливание крови).
• Тромбоциты >= 100 x 10^9/л.
• Нормальный уровень креатинина в сыворотке или клиренс креатинина >= 40 мл/мин [либо измеренный с использованием 24-часовой мочи, рассчитанный по методу Кокрофта-Голта, либо оцененный с использованием метода MDRD Национальной образовательной программы по заболеваниям почек (NKDEP) (метод, опубликованный MD Anderson Cancer Center [MDACC] лаборатории).
• Отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче при скрининге женщин детородного возраста.
• Женщины детородного возраста, ведущие половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной и нестерилизованными мужчинами, должны использовать высокоэффективный метод контрацепции в течение 28 дней до первой дозы исследуемого продукта и должны согласиться продолжать использовать такие меры предосторожности в течение 180 дней. дней после последней дозы исследуемого продукта; прекращение контрацепции после этого момента следует обсудить с ответственным врачом. Они также должны воздерживаться от донорства яйцеклеток в течение 180 дней после последней дозы исследуемого продукта.
• Нестерилизованные мужчины, ведущие половую жизнь с партнершей детородного возраста, должны использовать высокоэффективный метод контрацепции с 1 по 180 день после последней дозы. Кроме того, они должны воздерживаться от донорства спермы в течение 180 дней после последней дозы исследуемого продукта.
• Возможность прерывания приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) за 2 дня до (5 дней для НПВП длительного действия), в день и через 2 дня после введения пеметрекседа.
• Возможность принимать фолиевую кислоту, витамин В12 и дексаметазон согласно протоколу.
• Легкие аутоиммунные состояния (такие как локализованный псориаз), требующие минимального лечения, или системные аутоиммунные состояния, хорошо контролируемые целевыми агентами, такими как анти-ИЛ-17, которые не влияют на общую иммунную систему. К участию допускаются пациенты с тиреоидитом Хашимото в анамнезе, требующим только заместительной гормональной терапии, диабетом I типа или состояниями, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера.

Критерий исключения:

• Первичные злокачественные новообразования центральной нервной системы (ЦНС) или метастазы в ЦНС, включая лептоменингеальные метастазы, не допускаются. Субъекты с метастазами в головной мозг, ранее получавшие лечение, будут допущены к участию, если метастазы в головной мозг были стабильными в течение как минимум 4 недель после предшествующего лечения и при этом не требуется постоянная потребность в стероидах.
• Любое другое злокачественное новообразование, от которого пациент здоров менее 2 лет, за исключением немеланоматозного рака кожи, контролируемого локализованного рака предстательной железы, карциномы in situ любой локализации.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью или планируют забеременеть во время участия в исследовании.
• Наличие жидкости третьего пространства, которую нельзя контролировать с помощью дренажа. У пациентов, у которых развился или имелся исходно клинически значимый плевральный или перитонеальный выпот (на основании симптомов или результатов клинического обследования) до или во время начала терапии пеметрекседом, следует рассмотреть возможность дренирования выпота перед введением дозы. Однако, если, по мнению исследователя, выпот свидетельствует о прогрессировании заболевания, пациенту следует прекратить прием исследуемой терапии.
• Известное или предполагаемое аутоиммунное заболевание. Пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника в анамнезе (включая болезнь Крона и язвенный колит) и аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, системный прогрессирующий склероз (склеродермия), системная красная волчанка или аутоиммунный васкулит (например, гранулематоз Вегенера) исключаются из этого исследования.
• Любое состояние, требующее системного лечения кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день) или другими иммунодепрессантами в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. Ингаляционные стероиды и стероиды для замены надпочечников в дозах > 10 мг эквивалента преднизолона в день разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
• В анамнезе первичный иммунодефицит.
• Пациенты, перенесшие ранее трансплантацию органов, в том числе аллогенную трансплантацию стволовых клеток.
• Вакцинация в течение 4 недель после введения первой дозы авелумаба и во время испытаний запрещена, за исключением введения инактивированных вакцин.
• Истинные положительные результаты теста на гепатит А, В или С во время скрининга.
• Известная история положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, текущий пневмонит, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, симптоматическую сердечную аритмию или интерстициальное заболевание легких.
• Клинически значимое (т.е. активное) сердечно-сосудистое заболевание: церебральный сосудистый инцидент/инсульт (< 6 месяцев до включения в исследование), инфаркт миокарда (< 6 месяцев до включения в исследование), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (> = класс классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) II) или серьезной сердечной аритмии, требующей медикаментозного лечения.
• Стойкая токсичность, связанная с предшествующей терапией (Национальный институт рака [NCI] Общие критерии терминологии нежелательных явлений [CTCAE], версия [v.] 5.0 степень > 1); тем не менее, алопеция, сенсорная невропатия степени = < 2 или другая степень = < 2, не представляющие риска для безопасности, по мнению исследователя, являются приемлемыми.
• Неконтролируемое психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования или ставят под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие.
• Известная аллергия или гиперчувствительность к исследуемым препаратам.
• Серьезная хирургическая процедура (как определено PI или co-PI в течение 28 дней до первой дозы терапии) или восстановление после предыдущей операции.
• В настоящее время пациент находится на диализе.