Pemetrexed och Avelumab vid behandling av patienter med MTAP-brist med metastaserad urothelial cancer

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste ha histologisk bekräftelse på MTAP-brist med metastaserande urotelial karcinom. MTAP-brist måste verifieras av institutionell Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-certifierad immunhistokemi (IHC). Histologiska varianter som körtel-, skivepitel-, sarkomatoida, mikropapillära, plasmacytoida och små cellförändringar kommer att tillåtas för denna studie om dessa tumörer har MTAP-brist.
• Patienter kan övervägas för andra behandlingslinjen (efter kemoterapi eller immunkontrollpunktshämmare med PD-[L]1-medel) eller för tredje behandlingslinjen (kan tidigare ha fått kemoterapi och immunkontrollpunktshämmare med PD-[L]1-blockad) . All tidigare intravesikal terapi är tillåten och räknas inte som en tidigare behandlingslinje.
• Patienter som fick kemoterapi innehållande metotrexat (t. metotrexat/vinblastin/adriamycin/cisplatin [MVAC]) som neoadjuvant terapi eller första linjens systemisk behandling minst 12 månader innan kommer att tillåtas för denna prövning.
• Alla patienter måste ha mätbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version (v)1.1 och tumörer av tillräcklig storlek för biopsi. I allmänhet bör lever- och lungskador vara minst 1,0 cm, och patienter med endast lymfkörtelsjukdom bör ha lesioner på >= 1,5 cm i kortaste dimension. Patienter med sjukdom som är begränsad till ben kan vara berättigade om en mätbar lytisk defekt föreligger. Studiens huvudutredare (PI) är den slutliga domaren i frågor relaterade till mätbarhet. Patienter med tredimensionell massa eller bäckensidoväggsfixering vid blåsundersökning under narkos anses ha mätbar sjukdom.
• Patienterna måste ha prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.
• Aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT) =< 2,5 x övre normalgräns (ULN), eller =< 5 ULN om dokumenterade levermetastaser finns.
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN, förutom patienter med Gilberts syndrom eller levermetastaser, som måste ha ett baseline totalt bilirubin =< 3,0 mg/dL.
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L.
• Hemoglobin >= 9 g/dL (kan ha transfunderats).
• Blodplättar >= 100 x 10^9/L.
• Normalt serumkreatinin, eller ett kreatininclearance >= 40 ml/min [antingen mätt med en 24-timmars urin, beräknad med Cockcroft-Gault, eller uppskattad med MDRD-metoden från National Kidney Disease Education Program (NKDEP) (metoden som rapporteras av MD Anderson Cancer Center [MDACC] laboratorier).
• Negativt serum- eller uringraviditetstest vid screening för fertila kvinnor.
• Kvinnor i fertil ålder som är sexuellt aktiva med en icke-steriliserad manlig partner och icke-steriliserade män måste använda en mycket effektiv preventivmetod i 28 dagar före den första dosen av prövningsprodukten och måste gå med på att fortsätta använda sådana försiktighetsåtgärder i 180 dagar dagar efter den sista dosen av prövningsprodukten; upphörande av preventivmedel efter denna punkt bör diskuteras med en ansvarig läkare. De måste också avstå från äggcellsdonation i 180 dagar efter den sista dosen av undersökningsprodukten.
• Icke-steriliserade män som är sexuellt aktiva med en kvinnlig partner i fertil ålder måste använda en mycket effektiv preventivmetod från dag 1 till 180 efter sista dosen. Dessutom måste de avstå från spermiedonation i 180 dagar efter den sista dosen av prövningsprodukten.
• Förmågan att avbryta icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) 2 dagar före (5 dagar för långverkande NSAID), dagen för och 2 dagar efter administrering av pemetrexed.
• Förmågan att ta folsyra, vitamin B12 och dexametason enligt protokoll.
• Milda autoimmuna tillstånd (såsom lokaliserad psoriasis) som kräver minimal behandling eller systemiska autoimmuna tillstånd väl kontrollerade av målmedel såsom en anti-IL-17 som inte påverkar det totala immunsystemet. Patienter med en historia av Hashimotos tyreoidit som endast kräver hormonersättning, typ I-diabetes eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger får delta.

Exklusions kriterier:

• Primära maligniteter i centrala nervsystemet (CNS) eller CNS-metastaser, inklusive leptomeningeala metastaser, är inte tillåtna. Patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser kommer att tillåtas om hjärnmetastaserna har varit stabila i minst 4 veckor efter tidigare behandling och inget pågående steroidbehov.
• Alla andra maligniteter från vilka patienten har varit sjukdomsfri i mindre än 2 år, förutom icke-melanomatös hudcancer, kontrollerad lokaliserad prostatacancer, in situ-karcinom på valfri plats.
• Kvinnor som är gravida eller ammar eller tänker bli gravida under sitt deltagande i studien.
• Närvaro av tredje utrymmesvätska som inte kan kontrolleras genom dränering. För patienter som utvecklar eller har kliniskt signifikanta pleurala eller peritoneala utgjutningar (baserat på symtom eller klinisk undersökning) före eller under inledning av pemetrexedbehandling, bör övervägas att dränera utgjutningen före dosering. Men om, enligt utredarens uppfattning, utgjutningen representerar progression av sjukdomen, bör patienten avbrytas från studieterapin.
• Känd eller misstänkt autoimmun sjukdom. Patienter med en historia av inflammatorisk tarmsjukdom (inklusive Crohns sjukdom och ulcerös kolit) och autoimmuna sjukdomar såsom reumatoid artrit, systemisk progressiv skleros (sklerodermi), systemisk lupus erythematosus eller autoimmun vaskulit (t.ex. Wegeners studie exkluderas från denna granulomatosis).
• Alla tillstånd som kräver systemisk behandling med kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar före första dosen av studieläkemedlet. Inhalationssteroider och adrenalersättningssteroider doser > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
• Historik av primär immunbrist.
• Patienter som tidigare har genomgått organtransplantation, inklusive allogen stamcellstransplantation.
• Vaccinationer inom 4 veckor efter den första dosen av avelumab och under prövningar är förbjudna förutom administrering av inaktiverade vacciner.
• Riktigt positiva testresultat för hepatit A, B eller C under screening.
• Känd historia av att testa positivt för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS).
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, aktuell pneumonit, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, symtomatisk hjärtarytmi eller interstitiell lungsjukdom.
• Kliniskt signifikant (dvs aktiv) hjärt-kärlsjukdom: cerebral vaskulär olycka/stroke (< 6 månader före inskrivning), hjärtinfarkt (< 6 månader före inskrivning), instabil angina, kongestiv hjärtsvikt (>= New York Heart Association Classification class II), eller allvarlig hjärtarytmi som kräver medicinering.
• Ihållande toxicitet relaterad till tidigare behandling (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version [v.] 5.0 grad > 1); alopeci, sensorisk neuropati grad =< 2 eller annan grad =< 2 som inte utgör en säkerhetsrisk baserat på utredarens bedömning är dock acceptabla.
• Okontrollerad psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav eller äventyra försökspersonens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.
• Känd allergi eller överkänslighet för att studera läkemedelsformuleringar.
• Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av PI eller co-PIs inom 28 dagar före den första terapidosen) eller fortfarande återhämtar sig från tidigare operation.
• Patient i dialys.