培美曲塞和 Avelumab 治疗 MTAP 缺陷型转移性尿路上皮癌患者

纳入标准：

• 患者必须具有 MTAP 缺陷型转移性尿路上皮癌的组织学确认。 MTAP 缺陷必须通过机构临床实验室改进法案 (CLIA) 认证的免疫组织化学 (IHC) 进行验证。 如果这些肿瘤缺乏 MTAP，则组织学变异如腺体、鳞状、肉瘤样、微乳头状、浆细胞样和小细胞变化将被允许用于该试验。
• 患者可以考虑接受二线治疗（化疗或免疫检查点抑制剂联合 PD-[L]1 药物后）或三线治疗（之前可以接受化疗和免疫检查点抑制剂联合 PD-[L]1 阻断剂） . 任何先前的膀胱内治疗都是允许的，但不算作先前的治疗线。
• 接受含甲氨蝶呤化疗的患者（例如 甲氨蝶呤/长春碱/阿霉素/顺铂 [MVAC]）作为新辅助治疗或一线全身治疗至少 12 个月前将被允许用于该试验。
• 所有患者都必须根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 版本 (v)1.1 具有可测量的疾病，并且肿瘤的大小足以进行活检。 一般来说，肝脏和肺部病灶至少应为1.0 cm，仅淋巴结病变患者的病灶最短尺寸应>= 1.5 cm。 如果存在可测量的溶解缺陷，则疾病局限于骨骼的患者可能符合条件。 研究首席研究员 (PI) 是与可测量性相关问题的最终仲裁者。 在麻醉下进行膀胱检查时出现三维肿块或骨盆侧壁固定的患者被认为患有可测量疾病。
• 患者必须具有东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 =< 2。
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 或丙氨酸氨基转移酶 (ALT) =< 2.5 x 正常值上限 (ULN)，或 =< 5 ULN（如果存在肝转移）。
• 总胆红素 =< 1.5 x ULN，但患有吉尔伯特综合征或肝转移的受试者除外，他们的基线总胆红素必须 =< 3.0 mg/dL。
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.5 x 10^9/L。
• 血红蛋白 >= 9 g/dL（可能已输血）。
• 血小板 >= 100 x 10^9/L。
• 正常血清肌酐，或肌酐清除率 >= 40 毫升/分钟 [使用 24 小时尿液测量，使用 Cockcroft-Gault 计算，或使用国家肾脏疾病教育计划 (NKDEP) 的 MDRD 方法估计（由MD 安德森癌症中心 [MDACC] 实验室）。
• 在筛查有生育能力的妇女时血清或尿液妊娠试验阴性。
• 与未绝育男性伴侣和未绝育男性发生性行为的育龄女性必须在首次服用研究药物前 28 天使用高效避孕方法，并且必须同意在 180 天内继续使用此类预防措施研究产品最终剂量后的天数；在此之后停止避孕应与负责的医生讨论。 他们还必须在研究产品最终剂量后的 180 天内停止捐献卵细胞。
• 与有生育潜力的女性伴侣发生性行为的未绝育男性必须在最后一次给药后第 1 天至第 180 天使用高效避孕方法。 此外，他们必须在最后一剂研究产品后的 180 天内停止捐献精子。
• 在培美曲塞给药前 2 天（长效非甾体抗炎药为 5 天）、给药当天和给药后 2 天中断非甾体抗炎药 (NSAIDS) 的能力。
• 能够根据方案服用叶酸、维生素 B12 和地塞米松。
• 需要最少治疗的轻度自身免疫病症（如局部牛皮癣）或全身性自身免疫病症由不影响整体免疫系统的抗 IL-17 等靶标药物很好地控制。 允许有桥本氏甲状腺炎病史的患者仅需要激素替代、I 型糖尿病或在没有外部触发的情况下预计不会复发的病症。

排除标准：

• 不允许原发性中枢神经系统 (CNS) 恶性肿瘤或 CNS 转移，包括软脑膜转移。 如果脑转移在先前治疗后稳定至少 4 周并且没有持续的类固醇需求，则允许具有先前治疗过的脑转移的受试者。
• 除了非黑色素瘤性皮肤癌、受控的局限性前列腺癌、任何部位的原位癌外，患者无病生存时间少于 2 年的任何其他恶性肿瘤。
• 在参与研究期间怀孕或哺乳或打算怀孕的妇女。
• 存在无法通过引流控制的第三空间流体。 对于在开始培美曲塞治疗之前或期间发生或有基线临床显着胸腔或腹腔积液（根据症状或临床检查）的患者，应考虑在给药前引流积液。 但是，如果研究者认为积液代表疾病进展，则患者应停止研究治疗。
• 已知或疑似自身免疫性疾病。 患有炎症性肠病（包括克罗恩病和溃疡性结肠炎）和自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、系统性进行性硬化症（硬皮病）、系统性红斑狼疮或自身免疫性血管炎（例如韦格纳肉芽肿）病史的患者被排除在本研究之外。
• 任何需要在研究药物首次给药前 14 天内使用皮质类固醇（> 10 mg 每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的病症。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入类固醇和肾上腺替代类固醇剂量 > 10 mg 每日泼尼松当量。
• 原发性免疫缺陷病史。
• 既往接受过器官移植的患者，包括同种异体干细胞移植。
• avelumab 首次给药后 4 周内和试验期间禁止接种疫苗，灭活疫苗除外。
• 筛查期间甲型、乙型或丙型肝炎的真阳性检测结果。
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测阳性史或已知的获得性免疫缺陷综合症 (AIDS)。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、当前肺炎、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、有症状的心律失常或间质性肺病。
• 具有临床意义（即活动性）心血管疾病：脑血管意外/中风（入组前 < 6 个月）、心肌梗塞（入组前 < 6 个月）、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭（>= 纽约心脏协会分类等级） II)，或需要药物治疗的严重心律失常。
• 与先前治疗相关的持续毒性（美国国家癌症研究所 [NCI] 不良事件通用术语标准 [CTCAE] 版本 [v.] 5.0 等级 > 1）；但是，根据研究者的判断，脱发、感觉神经病变等级 =< 2 或其他等级 =< 2 不构成安全风险是可以接受的。
• 不受控制的精神疾病/社交情况会限制对研究要求的遵守或损害受试者提供书面知情同意的能力。
• 研究药物制剂的已知过敏或超敏反应。
• 重大外科手术（由 PI 或联合 PI 在首次治疗前 28 天内定义）或仍在从之前的手术中恢复。
• 患者目前正在接受透析。