Pemetrexed e Avelumab nel trattamento di pazienti con carcinoma uroteliale metastatico carente di MTAP

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una conferma istologica di carcinoma uroteliale metastatico carente di MTAP. La carenza di MTAP deve essere verificata dall'immunoistochimica (IHC) certificata dal Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA). Varianti istologiche come alterazioni ghiandolari, squamose, sarcomatoidi, micropapillari, plasmacitoidi e a piccole cellule saranno consentite per questo studio se questi tumori sono carenti di MTAP.
• I pazienti possono essere considerati per la seconda linea di terapia (dopo chemioterapia o inibitore del checkpoint immunitario con agente PD-[L]1) o per la terza linea di terapia (possono aver precedentemente ricevuto chemioterapia e inibitore del checkpoint immunitario con blocco PD-[L]1) . Qualsiasi precedente terapia intravescicale è consentita e non conta come una precedente linea di terapia.
• Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia contenente metotrexato (ad es. metotrexato/vinblastina/adriamicina/cisplatino [MVAC]) come terapia neoadiuvante o terapia sistemica di prima linea almeno 12 mesi prima sarà consentito per questo studio.
• Tutti i pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione (v) 1.1 e tumori di dimensioni sufficienti per la biopsia. In generale, le lesioni epatiche e polmonari devono essere di almeno 1,0 cm e i pazienti con malattia solo linfonodale devono avere lesioni >= 1,5 cm nella dimensione minima. I pazienti con malattia confinata all'osso possono essere ammissibili se è presente un difetto litico misurabile. Il ricercatore principale dello studio (PI) è l'arbitro finale nelle questioni relative alla misurabilità. I pazienti con una massa tridimensionale o fissazione del fianco pelvico all'esame della vescica in anestesia sono considerati affetti da malattia misurabile.
• I pazienti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) =< 2.
• Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) = < 2,5 x limite superiore della norma (ULN) o = < 5 ULN se sono presenti metastasi epatiche documentate.
• Bilirubina totale =< 1,5 x ULN, ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert o metastasi epatiche, che devono avere una bilirubina totale al basale =< 3,0 mg/dL.
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L.
• Emoglobina >= 9 g/dL (potrebbe essere stata trasfusa).
• Piastrine >= 100 x 10^9/L.
• Creatinina sierica normale o clearance della creatinina >= 40 ml/min [misurata utilizzando un'urina delle 24 ore, calcolata utilizzando Cockcroft-Gault o stimata utilizzando il metodo MDRD del National Kidney Disease Education Program (NKDEP) (il metodo riportato da laboratori del MD Anderson Cancer Center [MDACC]).
• Test di gravidanza su siero o urina negativo allo screening per donne in età fertile.
• Le donne in età fertile sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato e i maschi non sterilizzati devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per 28 giorni prima della prima dose del prodotto sperimentale e devono accettare di continuare a utilizzare tali precauzioni per 180 giorni dopo la dose finale del prodotto sperimentale; la cessazione della contraccezione dopo questo punto dovrebbe essere discussa con un medico responsabile. Devono inoltre astenersi dalla donazione di ovuli per 180 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale.
• I maschi non sterilizzati che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dal giorno 1 al giorno 180 dopo l'ultima dose. Inoltre, devono astenersi dalla donazione di sperma per 180 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale.
• La capacità di interrompere i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) 2 giorni prima (5 giorni per i FANS a lunga durata d'azione), il giorno e 2 giorni dopo la somministrazione di pemetrexed.
• La capacità di assumere acido folico, vitamina B12 e desametasone secondo il protocollo.
• Condizioni autoimmuni lievi (come la psoriasi localizzata) che richiedono un trattamento minimo o condizioni autoimmuni sistemiche ben controllate da agenti bersaglio come un anti-IL-17 che non influenzano il sistema immunitario generale. Possono partecipare i pazienti con una storia di tiroidite di Hashimoto che richiede solo sostituzione ormonale, diabete di tipo I o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno.

Criteri di esclusione:

• Non sono ammesse neoplasie primarie del sistema nervoso centrale (SNC) o metastasi del SNC, comprese le metastasi leptomeningee. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate saranno ammessi se le metastasi cerebrali sono rimaste stabili per almeno 4 settimane dopo il trattamento precedente e non è richiesto alcun steroide in corso.
• Qualsiasi altro tumore maligno da cui il paziente è libero da malattia da meno di 2 anni, ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanomatoso, del carcinoma prostatico localizzato controllato, del carcinoma in situ di qualsiasi sede.
• Donne in gravidanza o allattamento o che intendono iniziare una gravidanza durante la loro partecipazione allo studio.
• Presenza di fluido del terzo spazio che non può essere controllato dal drenaggio. Per i pazienti che sviluppano o presentano versamenti pleurici o peritoneali clinicamente significativi al basale (sulla base dei sintomi o dell'esame clinico) prima o durante l'inizio della terapia con pemetrexed, si deve considerare di drenare il versamento prima della somministrazione. Tuttavia, se, secondo l'opinione dello sperimentatore, il versamento rappresenta una progressione della malattia, il paziente deve essere interrotto dalla terapia in studio.
• Malattia autoimmune nota o sospetta. Pazienti con una storia di malattia infiammatoria intestinale (inclusi morbo di Crohn e colite ulcerosa) e disturbi autoimmuni come artrite reumatoide, sclerosi sistemica progressiva (sclerodermia), lupus eritematoso sistemico o vasculite autoimmune (ad esempio, granulomatosi di Wegener) sono esclusi da questo studio.
• - Qualsiasi condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Gli steroidi per via inalatoria e le dosi di steroidi surrenalici sostitutivi > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
• Storia di immunodeficienza primaria.
• Pazienti sottoposti a precedente trapianto di organi, compreso il trapianto allogenico di cellule staminali.
• Le vaccinazioni entro 4 settimane dalla prima dose di avelumab e durante le prove sono vietate ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati.
• Veri risultati positivi del test per l'epatite A, B o C durante lo screening.
• Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, polmonite in atto, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca sintomatica o malattia polmonare interstiziale.
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto del miocardio (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (>= classe di classificazione della New York Heart Association II), o grave aritmia cardiaca che richieda farmaci.
• Tossicità persistente correlata alla terapia precedente (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versione [v.] 5.0 grado > 1); tuttavia, l'alopecia, il grado di neuropatia sensoriale =<2 o altro grado =<2 che non costituiscono un rischio per la sicurezza in base al giudizio dello sperimentatore sono accettabili.
• Malattia psichiatrica incontrollata/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio o comprometterebbero la capacità del soggetto di fornire il consenso informato scritto.
• Allergia o ipersensibilità nota allo studio delle formulazioni dei farmaci.
• Intervento chirurgico maggiore (come definito dal PI o dal co-PI entro 28 giorni prima della prima dose di terapia) o ancora in fase di recupero da un precedente intervento chirurgico.
• Paziente attualmente in dialisi.