Pemetrexed og Avelumab i behandling av pasienter med MTAP-mangelfull metastatisk urotelkreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk bekreftelse på MTAP-mangel metastatisk urotelialt karsinom. MTAP-mangel må verifiseres av institusjonell Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-sertifisert immunhistokjemi (IHC). Histologiske varianter som kjertel, plateepitel, sarcomatoid, mikropapillære, plasmacytoide og små celleforandringer vil tillates for denne studien hvis disse svulstene er MTAP-mangelfulle.
• Pasienter kan vurderes for andre behandlingslinje (etter kjemoterapi eller immunsjekkpunkthemmer med PD-[L]1-middel) eller for tredje behandlingslinje (kan tidligere ha mottatt kjemoterapi og immunkontrollpunkthemmer med PD-[L]1-blokade) . All tidligere intravesikal terapi er tillatt og teller ikke som en tidligere behandlingslinje.
• Pasienter som fikk metotreksatholdig kjemoterapi (f. metotreksat/vinblastin/adriamycin/cisplatin [MVAC]) som neoadjuvant terapi eller førstelinjesystemisk terapi minst 12 måneder før vil tillates for denne studien.
• Alle pasienter må ha målbar sykdom etter Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versjon (v)1.1 og svulster av tilstrekkelig størrelse for biopsi. Generelt bør lever- og lungelesjoner være minst 1,0 cm, og pasienter med kun lymfeknutesykdom bør ha lesjoner på >= 1,5 cm i korteste dimensjon. Pasienter med sykdom begrenset til bein kan være kvalifisert hvis en målbar lytisk defekt er tilstede. Studiens hovedetterforsker (PI) er den endelige dommeren i spørsmål knyttet til målbarhet. Pasienter med tredimensjonal masse eller bekkensideveggfiksering ved blæreundersøkelse i narkose anses å ha målbar sykdom.
• Pasienter må ha en prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.
• Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x øvre normalgrense (ULN), eller =< 5 ULN dersom dokumenterte levermetastaser er tilstede.
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN, unntatt personer med Gilberts syndrom eller levermetastaser, som må ha en baseline total bilirubin =< 3,0 mg/dL.
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,5 x 10^9/L.
• Hemoglobin >= 9 g/dL (kan ha blitt transfundert).
• Blodplater >= 100 x 10^9/L.
• Normal serumkreatinin, eller en kreatininclearance >= 40 ml/min [enten målt med 24-timers urin, beregnet med Cockcroft-Gault, eller estimert ved bruk av MDRD-metoden fra National Kidney Disease Education Program (NKDEP) (metoden rapportert av MD Anderson Cancer Center [MDACC] laboratorier).
• Negativ serum- eller uringraviditetstest ved screening for kvinner i fertil alder.
• Kvinner i fertil alder som er seksuelt aktive med en ikke-sterilisert mannlig partner og ikke-steriliserte menn må bruke en svært effektiv prevensjonsmetode i 28 dager før den første dosen av forsøksproduktet, og må godta å fortsette å bruke slike forholdsregler i 180 dager dager etter siste dose av undersøkelsesproduktet; seponering av prevensjon etter dette punktet bør diskuteres med ansvarlig lege. De må også avstå fra eggcelledonasjon i 180 dager etter siste dose av forsøksproduktet.
• Ikke-steriliserte menn som er seksuelt aktive med en kvinnelig partner i fertil alder, må bruke en svært effektiv prevensjonsmetode fra dag 1 til 180 etter siste dose. I tillegg må de avstå fra sæddonasjon i 180 dager etter siste dose av forsøksproduktet.
• Evnen til å avbryte ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDS) 2 dager før (5 dager for langtidsvirkende NSAIDs), dagen for og 2 dager etter administrering av pemetrexed.
• Evnen til å ta folsyre, vitamin B12 og deksametason i henhold til protokollen.
• Milde autoimmune tilstander (som lokalisert psoriasis) som krever minimal behandling eller systemiske autoimmune tilstander godt kontrollert av målmidler som anti-IL-17 som ikke påvirker det totale immunsystemet. Pasienter med en historie med Hashimotos tyreoiditt som kun krever hormonerstatning, type I diabetes eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, får delta.

Ekskluderingskriterier:

• Primære maligniteter i sentralnervesystemet (CNS) eller CNS-metastaser, inkludert leptomeningeale metastaser, er ikke tillatt. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser vil tillates dersom hjernemetastasene har vært stabile i minst 4 uker etter tidligere behandling og ingen pågående steroidbehov.
• Enhver annen malignitet som pasienten har vært sykdomsfri fra i mindre enn 2 år, bortsett fra ikke-melanomatøs hudkreft, kontrollert lokalisert prostatakreft, in situ karsinom på et hvilket som helst sted.
• Kvinner som er gravide eller ammer eller har tenkt å bli gravide mens de deltar i studien.
• Tilstedeværelse av tredjeromsvæske som ikke kan kontrolleres av drenering. For pasienter som utvikler eller har klinisk signifikante pleurale eller peritoneale effusjoner (på grunnlag av symptomer eller klinisk undersøkelse) før eller under oppstart av pemetrexed-behandling, bør det vurderes å drenere effusjonen før dosering. Men hvis etterforskeren mener at effusjonen representerer progresjon av sykdom, bør pasienten seponeres fra studieterapi.
• Kjent eller mistenkt autoimmun sykdom. Pasienter med en historie med inflammatorisk tarmsykdom (inkludert Crohns sykdom og ulcerøs kolitt) og autoimmune lidelser som revmatoid artritt, systemisk progressiv sklerose (sklerodermi), systemisk lupus erythematosus eller autoimmun vaskulitt (f.eks. Wegeners studie ekskluderer granulomatose fra denne studien).
• Enhver tilstand som krever systemisk behandling med kortikosteroider (> 10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager før første dose av studiemedikamentet. Inhalerte steroider og binyrerstatningssteroider doser > 10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
• Anamnese med primær immunsvikt.
• Pasienter som har tidligere organtransplantert, inkludert allogen stamcelletransplantasjon.
• Vaksinasjoner innen 4 uker etter første dose avelumab og under forsøk er forbudt bortsett fra administrering av inaktiverte vaksiner.
• Ekte positive testresultater for hepatitt A, B eller C under screening.
• Kjent historie med å ha testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS).
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, nåværende pneumonitt, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, symptomatisk hjertearytmi eller interstitiell lungesykdom.
• Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sykdom: cerebral vaskulær ulykke/slag (< 6 måneder før påmelding), hjerteinfarkt (< 6 måneder før påmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvikt (>= New York Heart Association klassifikasjonsklasse II), eller alvorlig hjertearytmi som krever medisinering.
• Vedvarende toksisitet relatert til tidligere behandling (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versjon [v.] 5.0 grad > 1); alopecia, sensorisk nevropati grad =< 2 eller annen grad =< 2 som ikke utgjør en sikkerhetsrisiko basert på etterforskerens vurdering er imidlertid akseptable.
• Ukontrollert psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav eller kompromittere forsøkspersonens evne til å gi skriftlig informert samtykke.
• Kjent allergi eller overfølsomhet for å studere legemiddelformuleringer.
• Større kirurgisk prosedyre (som definert av PI eller co-PI innen 28 dager før den første dosen av behandlingen) eller fortsatt å komme seg etter tidligere operasjon.
• Pasient i dialyse.