Pemetrexed og Avelumab til behandling af patienter med MTAP-mangelfuld metastatisk urothelial cancer

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftelse af MTAP-deficient metastatisk urothelial carcinom. MTAP-mangel skal verificeres af institutionel Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-certificeret immunhistokemi (IHC). Histologiske varianter såsom glandulære, pladeepitel-, sarcomatoid-, mikropapillære, plasmacytoide og små celleforandringer vil være tilladt i dette forsøg, hvis disse tumorer er MTAP-mangelfulde.
• Patienter kan overvejes til anden behandlingslinje (efter kemoterapi eller immunkontrolpunkthæmmer med PD-[L]1-middel) eller til tredjebehandlingslinje (kan tidligere have modtaget kemoterapi og immunkontrolpunkthæmmer med PD-[L]1-blokade) . Enhver tidligere intravesikal terapi er tilladt og tæller ikke som en tidligere behandlingslinje.
• Patienter, der modtog methotrexat-holdig kemoterapi (f. methotrexat/vinblastin/adriamycin/cisplatin [MVAC]) som neoadjuverende terapi eller førstelinjes systemisk terapi mindst 12 måneder før vil blive tilladt i dette forsøg.
• Alle patienter skal have målbar sygdom ved Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version (v)1.1 og tumorer af tilstrækkelig størrelse til biopsi. Generelt bør lever- og lungelæsioner være mindst 1,0 cm, og patienter med kun lymfeknudesygdom bør have læsioner på >= 1,5 cm i korteste dimension. Patienter med sygdom begrænset til knogle kan være berettiget, hvis der er en målbar lytisk defekt. Studiets principal investigator (PI) er den endelige dommer i spørgsmål relateret til målbarhed. Patienter med en tredimensionel masse- eller bækkensidevægsfiksering ved blæreundersøgelse under anæstesi anses for at have målbar sygdom.
• Patienter skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2.
• Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x øvre normalgrænse (ULN), eller =< 5 ULN, hvis dokumenterede levermetastaser er til stede.
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN, undtagen forsøgspersoner med Gilberts syndrom eller levermetastaser, som skal have en baseline total bilirubin =< 3,0 mg/dL.
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L.
• Hæmoglobin >= 9 g/dL (kan være blevet transfunderet).
• Blodplader >= 100 x 10^9/L.
• Normal serumkreatinin eller en kreatininclearance >= 40 ml/min [enten målt ved hjælp af en 24-timers urin, beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault, eller estimeret ved hjælp af MDRD-metoden fra National Kidney Disease Education Program (NKDEP) (metoden rapporteret af MD Anderson Cancer Center [MDACC] laboratorier).
• Negativ serum- eller uringraviditetstest ved screening for kvinder i den fødedygtige alder.
• Kvinder i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, og ikke-steriliserede mænd skal bruge en yderst effektiv præventionsmetode i 28 dage før den første dosis af forsøgsproduktet og skal acceptere at fortsætte med at bruge sådanne forholdsregler i 180 dage efter den sidste dosis af forsøgsproduktet; ophør med prævention efter dette punkt bør drøftes med en ansvarlig læge. De skal også afstå fra ægcelledonation i 180 dage efter den endelige dosis af forsøgsproduktet.
• Ikke-steriliserede mænd, der er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal bruge en yderst effektiv præventionsmetode fra dag 1 til 180 efter sidste dosis. Derudover skal de afholde sig fra sæddonation i 180 dage efter den endelige dosis af forsøgsproduktet.
• Evnen til at afbryde ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAIDS) 2 dage før (5 dage for langtidsvirkende NSAID'er), dagen for og 2 dage efter administration af pemetrexed.
• Evnen til at tage folinsyre, vitamin B12 og dexamethason i henhold til protokollen.
• Milde autoimmune tilstande (såsom lokaliseret psoriasis), der kræver minimal behandling eller systemiske autoimmune tilstande, der er godt kontrolleret af målmidler, såsom en anti-IL-17, der ikke påvirker det samlede immunsystem. Patienter med en historie med Hashimotos thyroiditis, som kun kræver hormonudskiftning, type I-diabetes eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger, får lov til at deltage.

Ekskluderingskriterier:

• Maligniteter i primært centralnervesystem (CNS) eller CNS-metastaser, herunder leptomeningeale metastaser, er ikke tilladt. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser vil være tilladt, hvis hjernemetastaserne har været stabile i mindst 4 uger efter forudgående behandling og intet igangværende steroidbehov.
• Enhver anden malignitet, hvor patienten har været sygdomsfri i mindre end 2 år, undtagen ikke-melanomatøs hudkræft, kontrolleret lokaliseret prostatacancer, in situ carcinom på ethvert sted.
• Kvinder, der er gravide eller ammer eller har til hensigt at blive gravide under deres deltagelse i undersøgelsen.
• Tilstedeværelse af tredje rumvæske, som ikke kan kontrolleres af dræning. For patienter, som udvikler eller har klinisk signifikante pleurale eller peritoneale effusioner (på grundlag af symptomer eller klinisk undersøgelse) før eller under påbegyndelse af pemetrexed-behandling, bør det overvejes at dræne effusionen før dosering. Hvis effusionen efter investigators mening repræsenterer progression af sygdom, bør patienten imidlertid seponeres fra undersøgelsesterapi.
• Kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Patienter med en historie med inflammatorisk tarmsygdom (inklusive Crohns sygdom og colitis ulcerosa) og autoimmune lidelser såsom leddegigt, systemisk progressiv sklerose (sklerodermi), systemisk lupus erythematosus eller autoimmun vaskulitis (f.eks. Wegeners granulomatose) er ekskluderet fra denne undersøgelse.
• Enhver tilstand, der kræver systemisk behandling med kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet. Inhalerede steroider og binyreerstatningssteroider doser > 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
• Anamnese med primær immundefekt.
• Patienter, som tidligere har fået organtransplantation, herunder allogen stamcelletransplantation.
• Vaccinationer inden for 4 uger efter den første dosis avelumab og under forsøg er forbudt, bortset fra administration af inaktiverede vacciner.
• Ægte positive testresultater for hepatitis A, B eller C under screening.
• Kendt historie med testning positiv for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS).
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, aktuel pneumonitis, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, symptomatisk hjertearytmi eller interstitiel lungesygdom.
• Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom: cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde (< 6 måneder før tilmelding), myokardieinfarkt (< 6 måneder før tilmelding), ustabil angina, kongestiv hjerteinsufficiens (>= New York Heart Association Klassifikationsklasse II), eller alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin.
• Vedvarende toksicitet relateret til tidligere behandling (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version [v.] 5.0 grad > 1); dog er alopeci, sensorisk neuropati grad =< 2 eller anden grad =< 2, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko baseret på investigators vurdering, acceptable.
• Ukontrolleret psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav eller kompromittere forsøgspersonens evne til at give skriftligt informeret samtykke.
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for undersøgelse af lægemiddelformuleringer.
• Større kirurgisk procedure (som defineret af PI eller co-PI'er inden for 28 dage før den første dosis af behandlingen) eller stadig ved at komme sig efter tidligere operation.
• Patient i dialyse.