Pemetrexed és Avelumab MTAP-hiányos áttétes urotheliális rákban szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek MTAP-hiányos metasztatikus uroteliális karcinómát kell szövettanilag igazolniuk. Az MTAP-hiányt az intézményi Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) által tanúsított immunhisztokémiával (IHC) kell igazolni. A szövettani változatok, például mirigyes, laphám, szarkomatoid, mikropapilláris, plazmacitoid és kissejtes változások megengedettek ebben a vizsgálatban, ha ezek a daganatok MTAP-hiányosak.
• A betegek fontolóra vehetők a terápia második vonalában (kemoterápia vagy immunellenőrzési pont gátló PD-[L]1 ágens után) vagy harmadik vonalbeli terápia (korábban kemoterápiát és immunellenőrzési pont gátlót kaptak PD-[L]1 blokáddal) . Bármilyen korábbi intravesicalis terápia megengedett, és nem számít korábbi terápiasorozatnak.
• Azok a betegek, akik metotrexát tartalmú kemoterápiát kaptak (pl. A metotrexát/vinblasztin/adriamicin/ciszplatin [MVAC]) neoadjuváns terápiaként vagy első vonalbeli szisztémás terápiaként legalább 12 hónappal korábban engedélyezett ebben a vizsgálatban.
• Minden betegnek mérhető betegséggel kell rendelkeznie a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1-es verziója szerint, és a biopsziához megfelelő méretű daganatokkal kell rendelkeznie. Általában a máj- és tüdősérüléseknek legalább 1,0 cm-esnek kell lenniük, a csak nyirokcsomó-betegségben szenvedő betegeknél pedig legalább 1,5 cm-es lézióknak kell lenniük. A csontra korlátozódó betegségben szenvedő betegek akkor lehetnek alkalmasak, ha mérhető lítikus hiba van jelen. A vizsgálati fővizsgáló (PI) a mérhetőséggel kapcsolatos kérdések végső döntőbírója. Az altatásban végzett hólyagvizsgálat során háromdimenziós tömeggel vagy kismedencei oldalfalrögzítéssel rendelkező betegek mérhető betegségben szenvednek.
• A betegeknek az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítőképességi státuszával kell rendelkezniük =< 2.
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) vagy alanin-aminotranszferáz (ALT) =< 2,5-szerese a normálérték felső határának (ULN), vagy =<5 ULN, ha dokumentált májmetasztázisok vannak jelen.
• Összes bilirubin = < 1,5 x ULN, kivéve a Gilbert-szindrómás vagy májmetasztázisos alanyokat, akiknek a kiindulási összbilirubin értékének < 3,0 mg/dl-nek kell lennie.
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1,5 x 10^9/l.
• Hemoglobin >= 9 g/dl (lehet, hogy transzfundált).
• Vérlemezkék >= 100 x 10^9/L.
• Normál szérum kreatinin vagy kreatinin-clearance >= 40 ml/perc [vagy 24 órás vizelettel mérve, Cockcroft-Gault módszerrel számítva, vagy a National Kidney Disease Education Program (NKDEP) MDRD módszerével becsülve (a módszert MD Anderson Cancer Center [MDACC] laboratóriumai).
• Negatív szérum vagy vizelet terhességi teszt a szűréskor fogamzóképes korú nőknél.
• A nem sterilizált férfi partnerrel szexuálisan aktív fogamzóképes nőknek és nem sterilizált férfiaknak rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk 28 nappal a vizsgálati készítmény első adagja előtt, és bele kell egyezniük, hogy továbbra is alkalmazzák ezeket az óvintézkedéseket 180 napig. nappal a vizsgálati készítmény utolsó adagja után; a fogamzásgátlás leállítását ezt követően meg kell beszélni egy felelős orvossal. Ezenkívül tartózkodniuk kell a petesejt-adományozástól a vizsgálati készítmény utolsó adagját követő 180 napig.
• Azoknak a nem sterilizált férfiaknak, akik szexuális életet folytatnak fogamzóképes nőpartnerrel, rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk az utolsó adag beadását követő 1. és 180. nap között. Ezenkívül tartózkodniuk kell a spermiumok adományozásától a vizsgálati készítmény utolsó adagját követő 180 napig.
• Lehetőség van a nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID) kezelésének megszakítására a pemetrexed beadása előtt 2 nappal (hosszan ható NSAID esetén 5 nappal), a pemetrexed beadása előtt és 2 nappal azt követően.
• Folsav, B12-vitamin és dexametazon bevitelének képessége a protokoll szerint.
• Enyhe autoimmun állapotok (például lokalizált pikkelysömör), amelyek minimális kezelést igényelnek, vagy szisztémás autoimmun állapotok, amelyek jól szabályozhatók célszerekkel, például anti-IL-17-tel, amelyek nem befolyásolják az általános immunrendszert. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében Hashimoto-féle pajzsmirigygyulladás szerepel, csak hormonpótlásra van szükség, I-es típusú cukorbetegség vagy olyan állapotok, amelyek külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújulnak.

Kizárási kritériumok:

• Elsődleges központi idegrendszeri (CNS) rosszindulatú daganatok vagy központi idegrendszeri metasztázisok, beleértve a leptomeningeális áttéteket, nem megengedettek. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok akkor vehetők igénybe, ha az agyi áttétek stabilak az előző kezelést követően legalább 4 hétig, és nincs folyamatos szteroidszükséglet.
• Bármilyen egyéb rosszindulatú daganat, amelytől a beteg 2 évnél rövidebb ideje mentes, kivéve a nem melanomás bőrrákot, a kontrollált lokalizált prosztatarákot, valamint bármely hely in situ carcinomáját.
• Olyan nők, akik terhesek, szoptatnak vagy teherbe kívánnak esni a vizsgálatban való részvételük során.
• Harmadik térfolyadék jelenléte, amely nem szabályozható elvezetéssel. Azoknál a betegeknél, akiknél (tünetek vagy klinikai vizsgálat alapján) klinikailag jelentős pleurális vagy peritoneális folyadékgyülem alakul ki vagy alakul ki a pemetrexed-terápia megkezdése előtt vagy alatt, mérlegelni kell a folyadékgyülem adagolás előtti leürítését. Ha azonban a vizsgáló véleménye szerint az effúzió a betegség előrehaladását jelzi, a beteget abba kell hagyni a vizsgálati terápiából.
• Ismert vagy feltételezett autoimmun betegség. Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében gyulladásos bélbetegség (beleértve a Crohn-betegséget és a fekélyes vastagbélgyulladást) és olyan autoimmun betegségekben szenvedtek, mint a rheumatoid arthritis, a szisztémás progresszív szklerózis (szkleroderma), a szisztémás lupus erythematosus vagy az autoimmun vasculitis (például Wegener-granulomatosis) nem szerepelnek ebben a vizsgálatban.
• Bármilyen állapot, amely szisztémás kortikoszteroid kezelést (> 10 mg prednizon ekvivalens) vagy más immunszuppresszív gyógyszert igényel a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 14 napon belül. Az inhalációs szteroidok és a mellékvese-pótló szteroidok napi 10 mg prednizon-ekvivalensnél nagyobb dózisai megengedettek aktív autoimmun betegség hiányában.
• Primer immunhiány anamnézisében.
• Olyan betegek, akik korábban szervátültetésen estek át, beleértve az allogén őssejt-transzplantációt.
• Az avelumab első adagját követő 4 héten belül és a vizsgálatok ideje alatt tilos a vakcinázás, kivéve az inaktivált vakcinák beadását.
• Valódi pozitív teszteredmény hepatitis A, B vagy C esetében a szűrés során.
• Ismert, hogy a kórelőzményben pozitív tesztet végeztek humán immundeficiencia vírusra (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindrómára (AIDS).
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a jelenlegi tüdőgyulladást, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a tünetekkel járó szívritmuszavart vagy az intersticiális tüdőbetegséget.
• Klinikailag szignifikáns (azaz aktív) szív- és érrendszeri betegségek: agyi érkatasztrófa/stroke (< 6 hónappal a felvétel előtt), szívinfarktus (< 6 hónappal a felvétel előtt), instabil angina, pangásos szívelégtelenség (>= New York Heart Association osztályozási osztály II), vagy súlyos, gyógyszeres kezelést igénylő szívritmuszavar.
• A korábbi kezeléshez kapcsolódó tartós toxicitás (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] verzió [v.] 5.0 fokozat > 1); azonban az alopecia, a szenzoros neuropathia fokozata =< 2 vagy más fokozat = < 2, amely a vizsgáló megítélése alapján nem jelent biztonsági kockázatot.
• Ellenőrizetlen pszichiátriai betegségek/társadalmi helyzetek, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést, vagy veszélyeztetik az alany írásbeli, tájékozott beleegyezését.
• Ismert allergia vagy túlérzékenység a vizsgált gyógyszerkészítményekkel szemben.
• Jelentősebb sebészeti beavatkozás (a PI vagy társ-PI-k által meghatározott 28 napon belül a terápia első adagja előtt), vagy a korábbi műtét után még lábadozik.
• Jelenleg dialízis alatt álló beteg.