Rogaratinib u pacientů s pokročilým předléčeným skvamózním nemalobuněčným nemalobuněčným karcinomem plic (SQCLC)

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas v souladu se švýcarským právem a předpisy ICH-GCP před registrací a před jakýmikoli specifickými postupy pro zkoušku, včetně screeningových postupů. Informovaný souhlas se vstupem do studie musí být nabídnut pouze po obdržení pozitivních výsledků individuálního testování FGFR.
• Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza lokálně pokročilého nebo metastatického NSCLC (od inoperabilního stadia IIIB do stadia IV podle 8. vydání American Joint Commission on Cancer TNM staging system) s histologií skvamózních buněk nebo převážně skvamózních buněk (označované jako SQCLC) .
• K dispozici je archivní nebo čerstvý bioptický vzorek nádoru pro testování exprese mRNA FGFR (podtypy 1-3). Přijatelné vzorky zahrnují biopsie jádrové jehly pro hlubokou nádorovou tkáň (minimálně tři jádra) nebo biopsie excizní, incizní, děrovací nebo pinzetou pro kožní, subkutánní nebo slizniční léze.
• Vysoké hladiny exprese FGFR1-3 mRNA na základě centrální analýzy archivního nebo čerstvého bioptického vzorku nádoru (vysoká exprese definovaná jako ≥ 1 izoforma FGFR se skóre RNAscope 3 nebo 4).
• Měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění (podle RECIST v1.1). Dříve ozářené léze by neměly být považovány za cílové léze, pokud nebyla prokázána progrese léze od radioterapie před zařazením do studie a žádné jiné léze nejsou dostupné pro výběr jako cílové léze.
• U pacienta selhala standardní systémová léčba lokálně pokročilého nebo metastatického onemocnění (1–3 předchozí režimy chemoterapie a alespoň 1 inhibitor imunitního kontrolního bodu (kombinace povolena)).
• Pacienti se známými metastázami v mozku musí podstoupit definitivní léčbu (chirurgický zákrok a/nebo ozařování) alespoň 2 týdny před registrací a musí být klinicky stabilní (bez potřeby steroidů a bez zhoršení neurologických deficitů po dobu 2 týdnů před registrací).
• Pacienti s předchozím zhoubným nádorem a léčení s kurativním záměrem jsou způsobilí, pokud léčba tohoto zhoubného nádoru byla dokončena alespoň 2 roky před registrací a pacient nemá při registraci žádné známky onemocnění. U malignit s nízkým rizikem recidivy a/nebo bez pozdní recidivy jsou přijatelné méně než 2 roky.

• Pacienti se známým virem lidské imunodeficience (HIV) infikovaní, kteří jsou zdraví a mají nízké riziko následků souvisejících s AIDS, jsou způsobilí, pokud

  • Počty CD4+ T-buněk jsou ≥ 350 buněk/³l
  • Žádná anamnéza oportunní infekce definující AIDS během posledních 12 měsíců
  • Pacient souhlasí s konkomitantní antiretrovirovou terapií (ART), pokud v současné době není na ART, nebo je na ART po dobu ˃ 4 týdnů a má virovou nálož HIV ˂ 400 kopií/ml.
• Věk ≥ 18 let.
• Stav výkonnosti WHO 0-2.

• Přiměřená funkce kostní dřeně: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/L1, počet krevních destiček ≥ 100 x 109/L2, hemoglobin ≥ 90 g/L2

  1. bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů během 2 týdnů před prvním podáním zkušební léčby
  2. bez transfuze nebo erytropoetinu během 2 týdnů před prvním podáním zkušební léčby
• Adekvátní jaterní funkce: celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (≤ 3 x ULN u pacientů se známým Gilbertovým syndromem), ALT a AST ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN u pacientů s postižením jater jejich karcinomem).
• Přiměřená funkce ledvin: odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) > 30 ml/min/1,73 m2 podle zkráceného vzorce CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration).
• Přiměřená funkce pankreatu: lipáza ≤ 2 x ULN.
• Ženy ve fertilním věku používají vysoce účinnou antikoncepci, nejsou těhotné ani nekojí a souhlasí s tím, že během zkušební léčby a 5 měsíců po ní neotěhotní. Negativní těhotenský test z moči nebo séra před registrací je vyžadován u všech žen ve fertilním věku.
• Muži souhlasí s tím, že nebudou darovat sperma ani nezplodí dítě. Muži bez vasektomie a s partnerkou ve fertilním věku musí souhlasit s používáním kondomu během zkušební léčby a 5 měsíců po ní.
• Pacient je schopen a ochoten spolknout zkušební IMP jako celou tabletu.
• Pacient souhlasí s povinnými projekty translačního výzkumu s bioptovaným nádorovým materiálem.

Kritéria vyloučení:

• Symptomatické neléčené mozkové metastázy nebo leptomeningeální onemocnění.
• Předchozí léčba anti-FGFR směrovanými terapiemi (např. inhibitory receptorové tyrosinkinázy včetně rogaratinibu nebo FGFR-specifických protilátek).
• Chemoterapie nebo radioterapie nebo imunoterapie nebo léky s malou molekulou do 3 týdnů (1 týden u paliativní radioterapie) před registrací.
• Ostatní hodnocené léčivé přípravky do 4 týdnů před registrací.
• Velká operace do 2 týdnů před registrací.
• Současné užívání jiných protirakovinných léků nebo radioterapie s výjimkou lokální kontroly bolesti.
• Souběžné terapie, o kterých je známo, že zvyšují hladiny fosfátů v séru (tj. antacida, laxativa orální/rektální, perorální vazače fosfátů, fosforečnan draselný) a které nelze vysadit nebo přejít na jinou medikaci před vstupem do studie.
• Použití silných inhibitorů CYP3A4 a silných induktorů CYP3A4 během 2 týdnů před registrací nebo během zkušební léčby.

• Anamnéza nebo současný stav nekontrolovaného kardiovaskulárního onemocnění včetně kteréhokoli z následujících stavů:

  • Městnavé srdeční selhání (CHF) NYHA třídy 2 nebo vyšší, nestabilní angina pectoris (příznaky klidové anginy pectoris).
  • Nově vzniklá angina pectoris (během posledních 3 měsíců před registrací).
  • Infarkt myokardu (IM) během posledních 6 měsíců před registrací.
  • Nestabilní srdeční arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu. Vhodné jsou pacienti s arytmií nevyžadující léčbu nebo pod kontrolou antiarytmickou léčbou.
  • Pacienti se známým onemocněním koronárních tepen, městnavým srdečním selháním, které nesplňují výše uvedená kritéria, musí mít stabilní léčebný režim, který je podle názoru ošetřujícího lékaře optimalizován, případně po konzultaci s kardiologem.
  • Symptomatická arteriální hypotenze.
• Současná diagnóza jakýchkoli poruch sítnice včetně odchlípení sítnice, odchlípení pigmentového epitelu sítnice (RPED), serózní retinopatie nebo okluze retinální žíly.
• Současné důkazy endokrinní změny homeostázy fosforečnanu vápenatého (např. onemocnění příštítných tělísek, paratyreoidektomie v anamnéze, nádorová kalcinóza, paraneoplastická hyperkalcémie).
• Aktivní chronická infekce virem hepatitidy C nebo hepatitidy B. Nekontrolovaná aktivní systémová infekce vyžadující intravenózní (i.v.) antimikrobiální léčbu.
• Aktivní tuberkulóza.
• Záchvatová porucha vyžadující léky.
• Vážná nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti.
• Arteriální nebo žilní trombotické příhody nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků), hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie během 6 měsíců před registrací.
• Historie orgánového aloštěpu.
• Jakýkoli stav malabsorpce.
• Předchozí AE ≥G2 související s lékem nebo procedurou (podle CTCAE v5.0) při registraci (výjimka: chronické onemocnění ledvin G2 nebo přetrvávající alopecie jakéhokoli stupně a/nebo anémie [hemoglobin ≥ 90 g/l] může být zahrnuta ).
• Jakékoli souběžně podávané léky kontraindikované pro použití se zkušebním lékem podle IB.
• Známá přecitlivělost na zkoušený lék nebo na kteroukoli složku zkoušeného léku.
• Jakýkoli jiný závažný základní zdravotní, psychiatrický, psychologický, rodinný nebo geografický stav, který podle úsudku zkoušejícího může narušit plánované stanovení stadia, léčbu a sledování, ovlivnit compliance pacienta nebo vystavit pacienta vysokému riziku komplikací souvisejících s léčbou .