Rogaratynib u pacjentów z zaawansowanym, wstępnie leczonym płaskonabłonkowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (SQCLC)

Kryteria przyjęcia:

• Pisemna świadoma zgoda zgodnie z prawem szwajcarskim i regulacjami ICH-GCP przed rejestracją i przed wszelkimi procedurami specyficznymi dla badania, w tym procedurami przesiewowymi. Świadoma zgoda na udział w badaniu musi być wyrażona dopiero po uzyskaniu pozytywnych wyników poszczególnych testów FGFR.
• Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie NSCLC miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami (od nieoperacyjnego stadium IIIB do stadium IV zgodnie z 8. .
• Dostępna jest archiwalna lub świeża próbka biopsji guza do badania ekspresji mRNA FGFR (podtypy 1-3). Dopuszczalne próbki obejmują biopsje gruboigłowe głębokiej tkanki guza (minimum trzy rdzenie) lub biopsje wycinane, nacinane, stemplowane lub kleszczowe w przypadku zmian skórnych, podskórnych lub śluzówkowych.
• Wysokie poziomy ekspresji mRNA FGFR1-3 na podstawie centralnej analizy archiwalnej lub świeżej próbki z biopsji guza (wysoka ekspresja zdefiniowana jako ≥ 1 izoforma FGFR z wynikiem 3 lub 4 w RNAscope).
• Mierzalna lub możliwa do oceny choroba (zgodnie z RECIST v1.1). Zmiany wcześniej napromieniowane nie powinny być liczone jako zmiany docelowe, chyba że wykazano progresję zmiany od czasu radioterapii przed włączeniem do badania i żadne inne zmiany nie są dostępne do wybrania jako zmiany docelowe.
• Standardowa terapia ogólnoustrojowa pacjenta nie powiodła się w przypadku choroby miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami (1-3 wcześniejsze schematy chemioterapii i co najmniej 1 inhibitor immunologicznego punktu kontrolnego (kombinacja dozwolona)).
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu muszą być poddani ostatecznemu leczeniu (operacja i/lub radioterapia) co najmniej 2 tygodnie przed rejestracją i muszą być stabilni klinicznie (brak konieczności stosowania sterydów i brak nasilających się ubytków neurologicznych przez 2 tygodnie przed rejestracją).
• Pacjenci z wcześniejszym nowotworem złośliwym i leczeni z zamiarem wyleczenia kwalifikują się, jeśli leczenie tego nowotworu złośliwego zostało zakończone co najmniej 2 lata przed rejestracją, a pacjent nie ma dowodów na chorobę w chwili rejestracji. Krótszy niż 2 lata jest akceptowalny w przypadku nowotworów złośliwych o niskim ryzyku nawrotu i/lub braku późnych nawrotów.

• Znani pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), którzy są zdrowi i mają niskie ryzyko wystąpienia objawów związanych z AIDS, kwalifikują się, jeżeli:

  • Liczba limfocytów T CD4+ wynosi ≥ 350 komórek/µl
  • Brak historii infekcji oportunistycznych definiujących AIDS w ciągu ostatnich 12 miesięcy
  • Pacjent zgadza się na równoczesną terapię antyretrowirusową (ART), jeśli obecnie nie jest na ART lub jest na ART przez ˃ 4 tygodnie i ma miano wirusa HIV ˂ 400 kopii/ml.
• Wiek ≥ 18 lat.
• Stan sprawności WHO 0-2.

• Właściwa czynność szpiku kostnego: bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L1, liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/L2, hemoglobina ≥ 90 g/L2

  1. bez wspomagania czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem leczenia próbnego
  2. bez transfuzji lub erytropoetyny w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem leku próbnego
• Właściwa czynność wątroby: bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN (≤ 3 x GGN u pacjentów z rozpoznanym zespołem Gilberta), AlAT i AspAT ≤ 2,5 x GGN (≤ 5 x GGN u pacjentów z rakiem zajmującym wątrobę).
• Właściwa czynność nerek: szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) > 30 ml/min/1,73 m2 według skróconej formuły CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration).
• Odpowiednia czynność trzustki: lipaza ≤ 2 x GGN.
• Kobiety w wieku rozrodczym stosują wysoce skuteczną antykoncepcję, nie są w ciąży ani nie karmią piersią i zgadzają się nie zajść w ciążę podczas leczenia próbnego i przez 5 miesięcy po jego zakończeniu. Ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy przed rejestracją jest wymagany dla wszystkich kobiet w wieku rozrodczym.
• Mężczyźni zgadzają się nie oddawać nasienia ani nie spłodzić dziecka. Mężczyźni bez wazektomii i z partnerką w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na używanie prezerwatyw podczas leczenia próbnego i przez 5 miesięcy po jego zakończeniu.
• Pacjent jest w stanie i chce połknąć próbny IMP w postaci całej tabletki.
• Pacjent wyraża zgodę na obowiązkowe translacyjne projekty badawcze z biopsją materiału guza.

Kryteria wyłączenia:

• Objawowe nieleczone przerzuty do mózgu lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych.
• Wcześniejsze leczenie terapiami ukierunkowanymi anty-FGFR (np. inhibitory receptorowej kinazy tyrozynowej, w tym rogaratynib lub przeciwciała swoiste dla FGFR).
• Chemioterapia lub radioterapia lub immunoterapia lub leki małocząsteczkowe w ciągu 3 tygodni (1 tydzień w przypadku radioterapii paliatywnej) przed rejestracją.
• Inne badane produkty lecznicze w ciągu 4 tygodni przed rejestracją.
• Poważna operacja w ciągu 2 tygodni przed rejestracją.
• Jednoczesne stosowanie innych leków przeciwnowotworowych lub radioterapii, z wyjątkiem miejscowej kontroli bólu.
• Jednoczesne terapie, o których wiadomo, że zwiększają stężenie fosforanów w surowicy (tj. leki zobojętniające sok żołądkowy, środki przeczyszczające doustne/doodbytnicze, doustne środki wiążące fosforany, fosforan potasu) i których nie można odstawić ani zmienić na inny lek przed włączeniem do badania.
• Stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 i silnych induktorów CYP3A4 w ciągu 2 tygodni przed rejestracją lub w trakcie leczenia próbnego.

• Historia lub obecny stan niekontrolowanej choroby sercowo-naczyniowej, w tym którykolwiek z następujących stanów:

  • Zastoinowa niewydolność serca (CHF) klasy 2 lub wyższej według NYHA, niestabilna dławica piersiowa (objawy dławicy spoczynkowej).
  • Nowo rozpoznana dławica piersiowa (w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed rejestracją).
  • Zawał mięśnia sercowego (MI) w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed rejestracją.
  • Niestabilne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia antyarytmicznego. Kwalifikują się pacjenci z arytmią niewymagającą leczenia lub pod kontrolą leczenia antyarytmicznego.
  • Pacjenci ze stwierdzoną chorobą niedokrwienną serca, zastoinową niewydolnością serca niespełniającą powyższych kryteriów muszą stosować stabilny schemat leczenia, zoptymalizowany w opinii lekarza prowadzącego, w razie potrzeby po konsultacji z kardiologiem.
  • Objawowe niedociśnienie tętnicze.
• Aktualna diagnostyka wszelkich chorób siatkówki, w tym odwarstwienia siatkówki, odwarstwienia nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED), retinopatii surowiczej lub niedrożności żyły siatkówki.
• Aktualne dowody na endokrynologiczne zmiany homeostazy fosforanu wapnia (np. zaburzenia przytarczyc, operacja przytarczyc w wywiadzie, wapnica guza, hiperkalcemia paranowotworowa).
• Czynna przewlekła infekcja wirusem zapalenia wątroby typu C lub zapalenia wątroby typu B. Niekontrolowana aktywna infekcja ogólnoustrojowa wymagająca dożylnego (i.v.) leczenia przeciwdrobnoustrojowego.
• Aktywna gruźlica.
• Zaburzenie napadowe wymagające leczenia.
• Poważna, niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości.
• Tętnicze lub żylne zdarzenia zakrzepowe lub zdarzenia zatorowe, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijające ataki niedokrwienne), zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją.
• Historia alloprzeszczepów narządów.
• Wszelkie stany złego wchłaniania.
• Wcześniejsze AE związane z lekiem lub zabiegiem ≥G2 (według CTCAE v5.0) w momencie rejestracji (wyjątek: przewlekła choroba nerek G2 lub uporczywe łysienie dowolnego stopnia i/lub niedokrwistość [hemoglobina ≥ 90 g/l] może być uwzględniona ).
• Wszelkie leki towarzyszące przeciwwskazane do stosowania z lekiem próbnym zgodnie z IB.
• Znana nadwrażliwość na badany lek lub na jakikolwiek składnik badanego leku.
• Wszelkie inne poważne schorzenia medyczne, psychiatryczne, psychologiczne, rodzinne lub geograficzne, które w ocenie badacza mogą zakłócać planowaną inscenizację, leczenie i obserwację, wpływać na przestrzeganie zaleceń przez pacjenta lub narażać pacjenta na wysokie ryzyko powikłań związanych z leczeniem .