Rogaratinib in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (SQCLC) avanzato pretrattato a cellule squamose

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto secondo la legge svizzera e i regolamenti ICH-GCP prima della registrazione e prima di qualsiasi procedura specifica della sperimentazione, comprese le procedure di screening. Il consenso informato per l'ingresso nello studio deve essere offerto solo dopo che sono stati ricevuti risultati positivi del test FGFR individuale.
• Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di NSCLC localmente avanzato o metastatico (dallo stadio IIIB inoperabile allo stadio IV secondo l'ottava edizione del sistema di stadiazione TNM dell'American Joint Commission on Cancer) con istologia a cellule squamose o prevalentemente a cellule squamose (riferita a SQCLC) .
• Sono disponibili campioni di biopsia tumorale archiviati o freschi per il test di espressione dell'mRNA di FGFR (sottotipi 1-3). I campioni accettabili includono biopsie con ago centrale per tessuto tumorale profondo (minimo tre carote) o biopsie escissionali, incisionali, con punzone o con forcipe per lesioni cutanee, sottocutanee o della mucosa.
• Elevati livelli di espressione dell'mRNA di FGFR1-3 basati sull'analisi centrale di campioni di biopsia tumorale archiviati o freschi (alta espressione definita come ≥ 1 isoforma FGFR con punteggio RNAscope di 3 o 4).
• Malattia misurabile o valutabile (secondo RECIST v1.1). Le lesioni precedentemente irradiate non devono essere conteggiate come lesioni target a meno che non sia stata dimostrata la progressione della lesione dalla radioterapia prima dell'arruolamento e non siano disponibili altre lesioni per la selezione come lesioni target.
• Il paziente ha fallito la terapia sistemica standard per malattia localmente avanzata o metastatica (1-3 precedenti regimi chemioterapici e almeno 1 inibitore del checkpoint immunitario (combinazione consentita)).
• I pazienti con metastasi cerebrali note devono essere stati sottoposti a trattamento definitivo (chirurgia e/o radioterapia) almeno 2 settimane prima della registrazione e devono essere clinicamente stabili (nessun requisito di steroidi e nessun peggioramento dei deficit neurologici per 2 settimane prima della registrazione).
• I pazienti con un precedente tumore maligno e trattati con intenzione curativa sono idonei se il trattamento di tale tumore maligno è stato completato almeno 2 anni prima della registrazione e il paziente non ha evidenza di malattia al momento della registrazione. Meno di 2 anni è accettabile per le neoplasie con basso rischio di recidiva e/o nessuna recidiva tardiva.

• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noti che sono sani e hanno un basso rischio di esiti correlati all'AIDS sono ammissibili, se,

  • La conta delle cellule T CD4+ è ≥ 350 cellule/μl
  • Nessuna storia di infezione opportunistica che definisce l'AIDS negli ultimi 12 mesi
  • Il paziente accetta la terapia antiretrovirale concomitante (ART) se non è attualmente in ART, o è in ART da ˃ 4 settimane e ha una carica virale dell'HIV ˂ 400 copie/mL.
• Età ≥ 18 anni.
• Performance status dell'OMS 0-2.

• Adeguata funzionalità del midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L1, conta piastrinica ≥ 100 x 109/L2, emoglobina ≥ 90 g/L2

  1. senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti entro 2 settimane prima della prima somministrazione del trattamento di prova
  2. senza trasfusioni o eritropoietina entro 2 settimane prima della prima somministrazione del trattamento di prova
• Funzionalità epatica adeguata: bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (≤ 3 x ULN per pazienti con sindrome di Gilbert nota), ALT e AST ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN per pazienti con interessamento epatico del tumore).
• Funzionalità renale adeguata: velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) > 30 ml/min/1,73 m2 secondo la formula abbreviata CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration).
• Funzione pancreatica adeguata: lipasi ≤ 2 x ULN.
• Le donne in età fertile usano misure contraccettive altamente efficaci, non sono in gravidanza o in allattamento e accettano di non avere una gravidanza durante il trattamento di prova e nei 5 mesi successivi. Un test di gravidanza su siero o urina negativo prima della registrazione è richiesto per tutte le donne in età fertile.
• Gli uomini accettano di non donare sperma o generare un figlio. Gli uomini senza vasectomia e con un partner in età fertile devono accettare di usare il preservativo durante il trattamento di prova e nei 5 mesi successivi.
• Il paziente è in grado e disposto a ingoiare l'IMP di prova come compressa intera.
• Il paziente acconsente ai progetti di ricerca traslazionale obbligatori con materiale tumorale sottoposto a biopsia.

Criteri di esclusione:

• Metastasi cerebrali sintomatiche non trattate o malattia leptomeningea.
• Precedente trattamento con terapie dirette anti-FGFR (ad es. inibitori del recettore tirosin-chinasico inclusi rogaratinib o anticorpi specifici per FGFR).
• Chemioterapia, o radioterapia, o immunoterapia o farmaci a piccole molecole entro 3 settimane (1 settimana per la radioterapia palliativa) prima della registrazione.
• Altri medicinali sperimentali entro 4 settimane prima della registrazione.
• Chirurgia maggiore entro 2 settimane prima della registrazione.
• Uso concomitante di altri farmaci antitumorali o radioterapia ad eccezione del controllo del dolore locale.
• Terapie concomitanti note per aumentare i livelli sierici di fosfato (ad es. antiacidi, lassativi orali/rettali, leganti orali del fosfato, fosfato di potassio) e che non possono essere interrotti o passati a un farmaco diverso prima dell'ingresso nello studio.
• Uso di forti inibitori del CYP3A4 e forti induttori del CYP3A4 entro 2 settimane prima della registrazione o durante il trattamento di prova.

• Anamnesi o condizione attuale di una malattia cardiovascolare incontrollata inclusa una delle seguenti condizioni:

  • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) Classe NYHA 2 o superiore, angina instabile (sintomi di angina a riposo).
  • Angina di nuova insorgenza (negli ultimi 3 mesi prima della registrazione).
  • Infarto del miocardio (IM) negli ultimi 6 mesi prima della registrazione.
  • Aritmie cardiache instabili che richiedono terapia antiaritmica. Sono eleggibili i pazienti con aritmie non richiedenti terapia o sotto controllo con terapia antiaritmica.
  • I pazienti con malattia coronarica nota, insufficienza cardiaca congestizia che non soddisfano i criteri di cui sopra, devono seguire un regime medico stabile che sia ottimizzato secondo l'opinione del medico curante, in consultazione con un cardiologo se appropriato.
  • Ipotensione arteriosa sintomatica.
• Diagnosi attuale di qualsiasi disturbo retinico compreso il distacco della retina, il distacco dell'epitelio del pigmento retinico (RPED), la retinopatia sierosa o l'occlusione della vena retinica.
• Prove attuali di alterazione endocrina dell'omeostasi del fosfato di calcio (ad es. paratiroideo, anamnesi di paratiroidectomia, calcinosi tumorale, ipercalcemia paraneoplastica).
• Infezione cronica attiva da virus dell'epatite C o dell'epatite B. Infezione sistemica attiva incontrollata che richiede trattamento antimicrobico per via endovenosa (i.v.).
• Tubercolosi attiva.
• Disturbo convulsivo che richiede farmaci.
• Ferita grave, non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea.
• Eventi trombotici arteriosi o venosi o eventi embolici come accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 6 mesi prima della registrazione.
• Storia dell'allotrapianto d'organo.
• Qualsiasi condizione di malassorbimento.
• Precedenti eventi avversi correlati a farmaci o procedure ≥G2 (secondo CTCAE v5.0) al momento della registrazione (eccezione: malattia renale cronica G2 o alopecia persistente di qualsiasi grado e/o anemia [emoglobina ≥ 90 g/L] possono essere inclusi ).
• Eventuali farmaci concomitanti controindicati per l'uso con il farmaco di prova secondo l'IB.
• Ipersensibilità nota al farmaco sperimentale o a qualsiasi componente del farmaco sperimentale.
• Qualsiasi altra grave condizione medica, psichiatrica, psicologica, familiare o geografica sottostante, che a giudizio dello sperimentatore può interferire con la stadiazione, il trattamento e il follow-up pianificati, influenzare la compliance del paziente o esporre il paziente ad alto rischio di complicanze correlate al trattamento .