Předoperační imunoterapie (Pembrolizumab) pro pacienty s kolorektálním karcinomem a resekabilními jaterními metastázami

Kritéria pro zařazení:

1. Má histologicky nebo cytologicky potvrzený CRC s jaterními metastázami. Kromě metastáz v játrech mohou být také extrahepatální metastázy (např. plicní metastázy) mohou být povoleny, pokud jsou splněna všechna ostatní kritéria způsobilosti. Pacienti mohou mít primární tumor in situ (pouze neoadjuvantní rameno).

2. Podstoupil předchozí chemoterapii na bázi oxaliplatiny.

   A. FOLFOX nebo kapecitabin v kombinaci s oxaliplatinou (CapeOx) nemusí být přímým vodítkem k této studii.

   b. Pokud je chemoterapie přímým vstupem do této studie, je přijatelná současná terapie mAb (bevacizumab, cetuximab nebo panitumumab), avšak protilátka musí být vynechána z konečného cyklu chemoterapie před pembrolizumabem.

3. Je vhodným kandidátem k provedení jaterní biopsie a resekce (+/-ablace) jaterních metastáz podle výkladu Multidisciplinary Gastrointestinal (GI) Tumor Board (Pouze neoadjuvantní rameno).
4. Je ochoten a schopen poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas se studiem. Pacient může také poskytnout souhlas s budoucím biomedicínským výzkumem. Pacient se však může zúčastnit hlavního hodnocení, aniž by se účastnil budoucího biomedicínského výzkumu.
5. V den podpisu informovaného souhlasu je starší 18 let.
6. Má měřitelné onemocnění založené na kritériích hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1 podle hodnocení zkoušejícího. Léze umístěné v dříve ozářené oblasti jsou považovány za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese (pouze neoadjuvantní paže).
7. Je ochoten poskytnout tkáň z nově získaného jádra nebo excizní biopsie nádorové léze. Nově získaný je definován jako vzorek získaný po poslední dávce zaváděcí chemoterapie standardní péče [pokud je to relevantní] a během 28 dnů před první dávkou pembrolizumabu (pouze neoadjuvantní rameno).
8. Má výkonnostní stav 0 nebo 1 na stupnici výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

9. Má adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno níže. Všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 10 dnů od zahájení léčby.

   - Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 500/mikrolitr (uL) (do 10 dnů od zahájení léčby).

   - Krevní destičky >= 100 000/ul (do 10 dnů od zahájení léčby).

   - Hemoglobin >= 9 g/dl nebo >= 5,6 mmol/l bez transfuze nebo závislosti na erytropoetinu (EPO) (do 7 dnů od posouzení).

   • Sérový kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO naměřená nebo vypočtená clearance kreatininu (rychlost glomerulární filtrace (GFR) lze také použít místo kreatininu nebo clearance kreatininu (CrCl)) >= 60 ml/min u pacienta s hladiny kreatininu > 1,5 x ústavní ULN (do 10 dnů od zahájení léčby).

     * Clearance kreatininu by se měla vypočítat podle institucionálního standardu.

   • Celkový bilirubin v séru =< 1,5 x ULN NEBO přímý bilirubin =< ULN u pacientů s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN (do 10 dnů od zahájení léčby).
   • Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT)) =< 2,5 x ULN (do 10 dnů od zahájení léčby).
   • Albumin >= 2,5 mg/dl (do 10 dnů od zahájení léčby).
   • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) = < 1,5 x ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií (do 10 dnů od zahájení léčby ).
   • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií (do 10 dnů od zahájení léčby).
10. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru během 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku (den 1). Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
11. Pacientky ve fertilním věku musí být ochotny používat adekvátní metodu antikoncepce v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace.

12. Pacienti mužského pohlaví ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce, počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce studované terapie.

    *Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro pacientku.

13. Mít lokálně potvrzenou mikrosatelitní stabilní (MSS) nebo Mismatch repair zdatnou (pMMR) kolorektální karcinom (CRC). MSS je definována jako 0-1 alelické posuny mezi 3-5 nádorovými mikrosatelitovými lokusy za použití testu založeného na polymerázové řetězové reakci (PCR). pMMR je definováno jako přítomnost proteinové exprese 4 enzymů pro opravu chybného párování DNA (MMR) (MLH1, MSH2, MSH6 a PMS2) imunohistochemicky.

Kritéria vyloučení:

1. V současné době se účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnoceným agens a podstoupil studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby.

   • Poznámka: Pacienti, kteří vstoupili do fáze následného sledování hodnocené studie, se mohou zúčastnit, pokud uplynuly 4 týdny od poslední dávky předchozí hodnocené látky nebo použití zařízení.
2. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby.
3. Má známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Není vyžadováno žádné testování na HIV, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.
4. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
5. Má aktivní infekci hepatitidou B (definovanou jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg)) nebo aktivní virem hepatitidy C (HCV) (definovanou jako HCV RNA [kvalitativní]).

6. Dostal předchozí protinádorovou monoklonální protilátku (mAb), systémovou protinádorovou léčbu jinou než FOLFOX (včetně zkoumaných látek), cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 14 dnů před první dávkou studijní léčby (den 1).

   • Poznámka: Pacienti se musí zotavit ze všech nežádoucích příhod (AE) v důsledku předchozích terapií na =< stupeň 1 nebo výchozí hodnotu. Vhodné jsou pacienti s neuropatií nebo alopecií 2. stupně. Pokud pacient podstoupil velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením studijní léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.

7. Dostal FOLFOX méně než 7 dní před první dávkou studijní léčby (den 1). Nedošlo k vyléčení (tj. =< stupeň 1 nebo na začátku) z AE v důsledku chemoterapie FOLFOX.

   • Poznámka: Pacienti s neuropatií nebo alopecií 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se do studie kvalifikovat.
8. Podle posouzení ošetřujícího zkoušejícího se dostatečně nezotavil z toxicity nebo komplikací chirurgického nebo jiného postupu.
9. V posledním roce podstoupil léčbu zaměřenou na játra, jako je radioterapie nebo yttrium-90 zahrnující léze, která má být biopsií. (Pouze neoadjuvantní paže)

10. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžadovala aktivní léčbu během 5 let předtím.

    * Poznámka: Pacienti s bazaliomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže, karcinomem in situ (např. karcinom prsu, karcinom děložního čípku in situ), které prošly potenciálně kurativní terapií, nejsou vyloučeny.

11. Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní (tj. bez známek progrese zobrazováním po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením [opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie]), klinicky stabilní a bez požadavku na léčba steroidy po dobu alespoň 14 dnů před zkušební léčbou. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu.
12. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
13. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
14. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu pacienta se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele. Příkladem kontraindikace účasti je antikoagulace, kterou nelze bezpečně držet při provedení jaterní biopsie.
15. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.

Podstoupil jakoukoli předchozí imunoterapii včetně anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 nebo s činidlem zaměřeným na jiný stimulační nebo koinhibiční T-buněčný receptor (např. CTLA-4, OX-40, CD137). (Pouze neoadjuvantní rameno).

17. Má těžkou hypersenzitivitu (>= stupeň 3) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli pomocnou látku pembrolizumabu.

18. Dostal živou nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou zkušebního léku. Podání usmrcených vakcín je povoleno.

19. Má postižení dolní duté žíly/kardie na základě zobrazení. 20. V posledních 6 měsících prodělal encefalopatii. Pacienti užívající rifaximin nebo laktulózu ke kontrole jejich encefalopatie nejsou povoleni.

21. Prodělal transplantaci solidního orgánu nebo hematologického orgánu. 22. Má symptomatický ascites nebo pleurální výpotek. Vhodný je pacient, který je klinicky stabilní po léčbě těchto stavů (včetně terapeutické thora- nebo paracentézy).

23. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání (třída III/IV podle New York Heart Association), nekontrolované hypertenze (>=150/90 mmHg), nestabilní anginy pectoris nebo infarktu myokardu (≤ 6 měsíců před screeningem), nekontrolovaná srdeční arytmie, klinicky významná srdeční valvulopatie vyžadující léčbu, aktivní intersticiální plicní onemocnění nebo závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem.