Immunoterapia przedoperacyjna (pembrolizumab) u pacjentów z rakiem jelita grubego i resekcyjnymi przerzutami do wątroby

Kryteria przyjęcia:

1. Ma histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego CRC z przerzutami do wątroby. Oprócz przerzutów do wątroby, przerzuty pozawątrobowe (np. przerzuty do płuc) mogą być dozwolone, jeśli spełnione są wszystkie inne kryteria kwalifikacji. Pacjenci mogą mieć pierwotnego guza in situ (tylko ramię neoadjuwantowe).

2. Otrzymał wcześniej chemioterapię opartą na oksaliplatynie.

   a. FOLFOX lub kapecytabina w połączeniu z oksaliplatyną (CapeOx) nie musi być bezpośrednim wprowadzeniem do tego badania.

   b. Jeśli chemioterapia jest bezpośrednim wstępem do tego badania, dopuszczalna jest jednoczesna terapia mAb (bewacyzumabem, cetuksymabem lub panitumumabem), jednak przeciwciało musi zostać pominięte w ostatnim cyklu chemioterapii przed pembrolizumabem.

3. Jest odpowiednim kandydatem do poddania się biopsji wątroby i resekcji (+/-ablacji) przerzutów do wątroby zgodnie z interpretacją Multidyscyplinarnej Rady Guzów Przewodu Pokarmowego (GI) (tylko ramię neoadiuwantowe).
4. Jest chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody/zgody na badanie. Pacjent może również wyrazić zgodę na przyszłe badania biomedyczne. Pacjent może jednak uczestniczyć w badaniu głównym bez udziału w przyszłych badaniach biomedycznych.
5. Ma >=18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
6. Ma mierzalną chorobę w oparciu o kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja 1.1, zgodnie z oceną badacza. Zmiany umiejscowione na wcześniej napromienianym obszarze uważa się za mierzalne, jeśli wykazano progresję w takich zmianach (tylko ramię neoadiuwantowe).
7. Jest chętny do udostępnienia tkanki z nowo uzyskanej biopsji gruboigłowej lub biopsji wycinającej zmiany nowotworowej. Nowo pobrany jest zdefiniowany jako próbka pobrana po ostatniej dawce standardowej chemioterapii wprowadzającej [jeśli dotyczy] iw ciągu 28 dni przed pierwszą dawką pembrolizumabu (tylko ramię neoadiuwantowe).
8. Ma stan sprawności 0 lub 1 w skali wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

9. Ma odpowiednią funkcję narządów, jak zdefiniowano poniżej. Wszystkie badania przesiewowe należy wykonać w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia.

   - Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/mikrolitr (ul) (w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia).

   - Liczba płytek krwi >= 100 000/ul (w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia).

   - Hemoglobina >= 9 g/dl lub >= 5,6 mmol/l bez transfuzji lub zależności od erytropoetyny (EPO) (w ciągu 7 dni od oceny).

   • Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) można również zastosować zamiast kreatyniny lub klirensu kreatyniny (CrCl)) >= 60 ml/min u pacjentów z stężenie kreatyniny > 1,5 x ULN w placówce (w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia).

     * Klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie z normą instytucjonalną.

   • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy =< 1,5 x GGN LUB bilirubina bezpośrednia =< GGN u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN (w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia).
   • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa (SGPT) w surowicy) =< 2,5 x GGN (w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia).
   • Albumina >= 2,5 mg/dl (w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia).
   • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) =< 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych (w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia ).
   • Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych (w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia).
10. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku (dzień 1). Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
11. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji w trakcie badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

12. Pacjenci płci męskiej w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii.

    *Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły tryb życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki.

13. Mieć lokalnie potwierdzonego stabilnego mikrosatelitarnie (MSS) lub biegłego w naprawie niedopasowania (pMMR) raka jelita grubego (CRC). MSS definiuje się jako przesunięcie alleliczne 0-1 między 3-5 loci mikrosatelitarnymi guza przy użyciu testu opartego na reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). pMMR definiuje się jako obecność ekspresji białek 4 enzymów naprawy niedopasowanych zasad sparowania DNA (MMR) (MLH1, MSH2, MSH6 i PMS2) metodą immunohistochemiczną.

Kryteria wyłączenia:

1. Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub stosował badane urządzenie w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia.

   • Uwaga: Pacjenci, którzy weszli w fazę kontrolną badania badawczego, mogą w nim uczestniczyć, o ile minęły 4 tygodnie od ostatniej dawki badanego środka lub użycia urządzenia.
2. Ma rozpoznany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii sterydowej (w dawce przekraczającej 10 mg dziennie równoważnej prednizonowi) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.
3. Ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Żadne badanie na obecność wirusa HIV nie jest wymagane, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia.
4. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
5. Ma czynne zapalenie wątroby typu B (zdefiniowane jako reaktywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg)) lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (zdefiniowane jako wykrycie HCV RNA [jakościowo]).

6. Otrzymał wcześniej przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb), ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową inną niż FOLFOX (w tym leki badane), celowaną terapię drobnocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku (dzień 1).

   • Uwaga: Pacjenci muszą ustąpić po wszystkich zdarzeniach niepożądanych (AE) spowodowanych wcześniejszą terapią do =< stopnia 1. lub wartości wyjściowej. Kwalifikują się pacjenci z neuropatią stopnia 2 lub łysieniem. Jeśli pacjent przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

7. Otrzymał FOLFOX mniej niż 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku (dzień 1). Nie wyzdrowiał (tj. =< stopień 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych chemioterapią FOLFOX.

   • Uwaga: Pacjenci z neuropatią lub łysieniem =< stopnia 2 są wyjątkami od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania.
8. Nie wyzdrowiał odpowiednio po toksyczności lub powikłaniach zabiegu chirurgicznego lub innej procedury, zgodnie z oceną prowadzącego badania.
9. Otrzymał terapię ukierunkowaną na wątrobę, taką jak radioterapia lub itru-90 w ciągu ostatniego roku, obejmującą zmianę do biopsji. (Tylko ramię neoadiuwantowe)

10. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 5 lat.

    * Uwaga: Pacjenci z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry, rakiem in situ (np. rak piersi, rak szyjki macicy in situ), które zostały poddane terapii potencjalnie leczniczej, nie są wykluczone.

11. Ma znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są radiologicznie stabilni (tj. bez dowodów progresji w obrazowaniu przez co najmniej 4 tygodnie za pomocą powtórnego obrazowania [powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badania przesiewowego]), stabilnego klinicznie i bez wymogu leczenie sterydami przez co najmniej 14 dni przed próbnym leczeniem. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej.
12. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc.
13. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
14. ma historię lub obecne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział pacjenta w badaniu przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie pacjenta, w opinii prowadzącego badanie. Przykładem przeciwwskazania do udziału jest antykoagulacja, której nie można bezpiecznie wykonać w celu wykonania biopsji wątroby.
15. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.

Otrzymał jakąkolwiek wcześniejszą immunoterapię, w tym anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 lub ze środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor limfocytów T (np. CTLA-4, OX-40, CD137). (Tylko ramię neoadjuwantowe).

17. Ma ciężką nadwrażliwość (>= stopnia 3) na pembrolizumab i/lub na którąkolwiek substancję pomocniczą pembrolizumabu.

18. Otrzymał żywą lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Dozwolone jest podawanie zabitych szczepionek.

19. Ma zajęcie żyły głównej dolnej/serca na podstawie badań obrazowych. 20. Miał encefalopatię w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Pacjenci przyjmujący ryfaksyminę lub laktulozę w celu kontrolowania encefalopatii nie są dopuszczani.

21. Przeszedł przeszczep narządu miąższowego lub hematologicznego. 22. Ma objawowe wodobrzusze lub wysięk opłucnowy. Kwalifikuje się pacjent, którego stan kliniczny jest stabilny po leczeniu tych stanów (w tym terapeutycznej tora- lub paracentezie).

23. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa III/IV wg NYHA), niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (>=150/90 mmHg), niestabilna dusznica bolesna lub zawał mięśnia sercowego (≤ 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym), niekontrolowana arytmia serca, klinicznie istotna wada serca wymagająca leczenia, aktywna śródmiąższowa choroba płuc lub poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką.