Präoperative Immuntherapie (Pembrolizumab) für Patienten mit Darmkrebs und resezierbaren Lebermetastasen

Einschlusskriterien:

1. Hat histologisch oder zytologisch bestätigtes CRC mit Lebermetastasen. Neben Lebermetastasen können auch extrahepatische Metastasen (z. Lungenmetastasen) können zugelassen werden, wenn alle anderen Eignungskriterien erfüllt sind. Patienten dürfen einen Primärtumor in situ haben (nur neoadjuvanter Arm).

2. Hat eine vorherige Oxaliplatin-basierte Chemotherapie erhalten.

   a. FOLFOX oder Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin (CapeOx) muss kein direkter Einstieg in diese Studie sein.

   b. Wenn die Chemotherapie ein direkter Einstieg in diese Studie ist, ist eine gleichzeitige mAb-Therapie (Bevacizumab, Cetuximab oder Panitumumab) akzeptabel, jedoch muss der Antikörper aus dem letzten Zyklus der Chemotherapie vor Pembrolizumab weggelassen werden.

3. Ist ein geeigneter Kandidat für eine Leberbiopsie und Resektion (+/-Ablation) von Lebermetastasen gemäß der Interpretation des Multidisciplinary Gastrointestinal (GI) Tumor Board (nur neoadjuvanter Arm).
4. Ist bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung für die Studie abzugeben. Der Patient kann auch sein Einverständnis für Future Biomedical Research geben. Der Patient kann jedoch an der Hauptstudie teilnehmen, ohne an Future Biomedical Research teilzunehmen.
5. Ist am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung >= 18 Jahre alt.
6. Hat eine messbare Krankheit basierend auf Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1, wie vom Prüfarzt beurteilt. Läsionen in einem zuvor bestrahlten Bereich gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde (nur neoadjuvanter Arm).
7. Ist bereit, Gewebe aus einem neu gewonnenen Kern oder einer Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion bereitzustellen. Neu erhalten ist definiert als eine Probe, die nach der letzten Dosis einer standardmäßigen Einleitungschemotherapie [falls zutreffend] und innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Pembrolizumab (nur neoadjuvanter Arm) entnommen wurde.
8. Hat einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der Leistungsskala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

9. Hat eine angemessene Organfunktion wie unten definiert. Alle Screening-Labore sollten innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden.

   - Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500/Mikroliter (uL) (innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn).

   - Blutplättchen >= 100.000/µl (innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn).

   - Hämoglobin >= 9 g/dl oder >= 5,6 mmol/l ohne Transfusion oder Abhängigkeit von Erythropoetin (EPO) (innerhalb von 7 Tagen nach der Beurteilung).

   • Serumkreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (glomeruläre Filtrationsrate (GFR) kann auch anstelle von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance (CrCl) verwendet werden) >= 60 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegel > 1,5 x ULN der Einrichtung (innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn).

     * Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden.

   • Gesamtbilirubin im Serum = < 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin = < ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 ULN (innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn).
   • Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)) = < 2,5 x ULN (innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn).
   • Albumin >= 2,5 mg/dl (innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn).
   • International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT oder die partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt (innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn ).
   • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen (innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn).
10. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation (Tag 1) einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
11. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.

12. Männliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie.

    *Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütungsmethode der Patientin ist.

13. Haben Sie lokal bestätigtes Mikrosatelliten-stabiles (MSS) oder Mismatch-Repair-kompetentes (pMMR) Darmkrebs (CRC). MSS ist definiert als 0-1 allelische Verschiebungen zwischen 3-5 Tumor-Mikrosatelliten-Loci unter Verwendung eines Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-basierten Assays. pMMR ist durch Immunhistochemie definiert als das Vorhandensein einer Proteinexpression von 4 DNA-Mismatch-Reparatur(MMR)-Enzymen (MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2).

Ausschlusskriterien:

1. Ist derzeit an einer Studie beteiligt und erhält eine Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis verwendet.

   • Hinweis: Patienten, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, solange seit der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats oder der Anwendung des Geräts 4 Wochen vergangen sind.
2. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
3. Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). Es sind keine HIV-Tests erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.
4. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig.
5. Hat eine aktive Hepatitis-B- (definiert als reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)) oder aktives Hepatitis-C-Virus (HCV) (definiert als HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen) Infektion.

6. Hat zuvor einen monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper (mAb), eine andere systemische Anti-Krebs-Therapie als FOLFOX (einschließlich Prüfsubstanzen), eine gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder eine Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung (Tag 1) erhalten.

   • Hinweis: Die Patienten müssen sich von allen unerwünschten Ereignissen (AEs) aufgrund früherer Therapien auf =< Grad 1 oder Ausgangswert erholt haben. Patienten mit Neuropathie oder Alopezie Grad 2 sind geeignet. Wenn ein Patient einen größeren chirurgischen Eingriff erhielt, muss er sich vor Beginn der Studienbehandlung angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.

7. Hat FOLFOX weniger als 7 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung (Tag 1) erhalten. Hat sich von UE aufgrund der FOLFOX-Chemotherapie nicht erholt (d. h. = < Grad 1 oder zu Studienbeginn).

   • Hinweis: Patienten mit Neuropathie oder Alopezie =< Grad 2 sind Ausnahmen von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren.
8. Hat sich nach Einschätzung des behandelnden Prüfarztes nicht ausreichend von Toxizität oder Komplikationen einer Operation oder eines anderen Verfahrens erholt.
9. Hat im vergangenen Jahr eine auf die Leber gerichtete Therapie wie Strahlentherapie oder Yttrium-90 erhalten, an der die zu biopsierende Läsion beteiligt war. (nur neoadjuvanter Arm)

10. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb von 5 Jahren zuvor eine aktive Behandlung erfordert hat.

    * Hinweis: Patienten mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, Carcinoma in situ (z. Mammakarzinom, Gebärmutterhalskrebs in situ), die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, sind nicht ausgeschlossen.

11. Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind (d. h. ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung [wiederholte Bildgebung sollte während des Studien-Screenings durchgeführt werden]), klinisch stabil und ohne Anforderung von Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der Probebehandlung. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird.
12. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis.
13. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
14. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Patienten für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnten oder nicht im besten Interesse des Patienten an der Teilnahme liegen, nach Meinung des behandelnden Untersuchers. Eine Antikoagulation, die nicht sicher gehalten werden kann, um die Leberbiopsie durchzuführen, ist ein Beispiel für eine Kontraindikation zur Teilnahme.
15. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.

Hat eine vorherige Immuntherapie erhalten, einschließlich Anti-PD-1, Anti-PD-L1 oder Anti-PD-L2 oder mit einem Wirkstoff, der auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. CTLA-4, OX-40, CD137). (Nur neoadjuvanter Arm).

17. Hat eine schwere Überempfindlichkeit (>= Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen der Hilfsstoffe von Pembrolizumab.

18. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Die Verabreichung von Totimpfstoffen ist erlaubt.

19. Hat basierend auf der Bildgebung eine Beteiligung der unteren Hohlvene / des Herzens. 20. Hatte in den letzten 6 Monaten eine Enzephalopathie. Diese Patienten, die Rifaximin oder Lactulose zur Kontrolle ihrer Enzephalopathie erhalten, sind nicht zugelassen.

21. Hatte eine solide Organ- oder hämatologische Transplantation. 22. Hat symptomatischen Aszites oder Pleuraerguss. Ein Patient, der nach der Behandlung dieser Erkrankungen (einschließlich therapeutischer Thora- oder Parazentese) klinisch stabil ist, ist teilnahmeberechtigt.

23. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse III/IV), unkontrollierte Hypertonie (>=150/90 mmHg), instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt (≤ 6 Monate vor dem Screening), unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, klinisch signifikante behandlungsbedürftige Herzklappenerkrankung, aktive interstitielle Lungenerkrankung oder schwere chronische gastrointestinale Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall.