结直肠癌和可切除肝转移患者的术前免疫治疗 (Pembrolizumab)

纳入标准：

1. 具有组织学或细胞学证实的 CRC 并伴有肝转移。 除了肝转移，肝外转移（例如 如果满足所有其他资格标准，则可能允许肺转移）。 允许患者原位患有原发性肿瘤（仅限新辅助治疗组）。

2. 之前接受过以奥沙利铂为基础的化疗。

   一种。 FOLFOX 或卡培他滨联合奥沙利铂 (CapeOx) 不需要直接引入本研究。

   b. 如果化疗是本研究的直接引导，则同时进行的 mAb 治疗（贝伐珠单抗、西妥昔单抗或帕尼单抗）是可以接受的，但是必须在 pembrolizumab 之前的最后一个化疗周期中省略该抗体。

3. 根据多学科胃肠 (GI) 肿瘤委员会（仅限新辅助组）的解释，是接受肝活检和肝转移切除术（+/-消融）的合适人选。
4. 愿意并能够为试验提供书面知情同意/同意。 患者还可以提供对未来生物医学研究的同意。 但是，患者可以在不参与未来生物医学研究的情况下参与主要试验。
5. 在签署知情同意书之日年满 18 岁。
6. 根据研究者评估的实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版患有可测量疾病。 位于先前受照射区域的病变如果在此类病变中已证明进展（仅限新辅助组），则被认为是可测量的。
7. 愿意提供来自新获得的肿瘤病变核心或切除活组织检查的组织。 新获得的标本定义为在最后一剂标准护理导入化疗后 [如果适用] 和第一剂 pembrolizumab 前 28 天内获得的标本（仅限新辅助组）。
8. 在东部合作肿瘤组 (ECOG) 绩效量表中的绩效状态为 0 或 1。

9. 具有如下定义的足够器官功能。 所有筛选实验室应在治疗开始后 10 天内进行。

   - 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1,500/微升 (uL)（治疗开始后 10 天内）。

   - 血小板 >= 100,000/uL（治疗开始后 10 天内）。

   - 血红蛋白 >= 9 g/dL 或 >= 5.6 mmol/L，无输血或促红细胞生成素 (EPO) 依赖性（评估后 7 天内）。

   • 血清肌酐 =< 1.5 x 正常值上限 (ULN) 或测量或计算的肌酐清除率（肾小球滤过率 (GFR) 也可用于代替肌酐或肌酐清除率 (CrCl)）>= 60 mL/min肌酐水平 > 1.5 x 机构 ULN（治疗开始后 10 天内）。

     * 应根据机构标准计算肌酐清除率。

   • 血清总胆红素 =< 1.5 x ULN 或直接胆红素 =< ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 ULN 的患者（治疗开始后 10 天内）。
   • 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT) 和丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT)）=< 2.5 x ULN（治疗开始后 10 天内）。
   • 白蛋白 >= 2.5 mg/dL（治疗开始后 10 天内）。
   • 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) =< 1.5 x ULN，除非患者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或部分凝血活酶时间 (PTT) 在抗凝剂预期使用的治疗范围内（治疗开始后 10 天内） ).
   • 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.5 x ULN，除非患者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内（治疗开始后 10 天内）。
10. 有生育能力的女性患者必须在接受首剂研究药物（第 1 天）前 72 小时内进行尿液或血清妊娠试验阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
11. 有生育能力的女性患者必须愿意在研究过程中使用适当的避孕方法，直至最后一次研究药物给药后 120 天。

12. 有生育能力的男性患者必须同意使用适当的避孕方法，从研究治疗的第一剂开始到最后一剂研究治疗后的 120 天。

    *注意：如果这是患者通常的生活方式和首选避孕措施，则可以禁欲。

13. 已在当地确认微卫星稳定 (MSS) 或错配修复熟练 (pMMR) 结直肠癌 (CRC)。 MSS 被定义为使用基于聚合酶链反应 (PCR) 的测定法在 3-5 个肿瘤微卫星位点之间发生 0-1 个等位基因移位。 pMMR 被定义为通过免疫组织化学检测 4 种 DNA 错配修复 (MMR) 酶（MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2）的蛋白表达。

排除标准：

1. 目前正在参与和接受研究治疗，或已参与研究药物的研究并接受研究治疗或在首次治疗后 4 周内使用研究设备。

   • 注意：已进入调查研究后续阶段的患者可以参与，只要距离上一次调查药物或设备使用的最后一次剂量已过去 4 周。
2. 被诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身性类固醇治疗（每天服用超过 10 毫克泼尼松当量）或在首次试验治疗前 7 天内接受任何其他形式的免疫抑制治疗。
3. 已知有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史。 除非当地卫生当局强制要求，否则不需要进行 HIV 检测。
4. 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法）不被视为全身治疗的一种形式，是允许的。
5. 具有活动性乙型肝炎（定义为乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 反应性）或活动性丙型肝炎病毒 (HCV)（定义为检测到 HCV RNA [定性]）感染。

6. 在研究治疗首次给药前（第 1 天）14 天内曾接受过抗癌单克隆抗体 (mAb)、FOLFOX 以外的全身抗癌治疗（包括研究药物）、靶向小分子治疗或放射治疗。

   • 注意：由于之前的治疗，患者必须从所有不良事件 (AE) 中恢复到 =< 1 级或基线。 患有 2 级神经病变或脱发的患者符合条件。 如果患者接受了大手术，他们必须在开始研究治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。

7. 在第一次研究治疗（第 1 天）之前接受 FOLFOX 治疗的时间少于 7 天。 由于 FOLFOX 化疗，尚未从 AE 中恢复（即 =< 1 级或基线）。

   • 注意：患有 =< 2 级神经病变或脱发的患者是该标准的例外，可能有资格参加研究。
8. 根据治疗研究者的评估，尚未从手术或其他程序的毒性或并发症中充分恢复。
9. 在过去一年中接受过肝脏定向治疗，例如放疗或钇 90，涉及要进行活检的病变。 （仅限新辅助组）

10. 患有已知的其他恶性肿瘤，该恶性肿瘤正在进展或在 5 年前需要积极治疗。

    * 注意：患有皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、原位癌（例如 不排除已接受潜在治愈性治疗的乳腺癌、原位宫颈癌）。

11. 已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 先前接受过治疗的脑转移患者可以参加，前提是他们在放射学上稳定（即，通过重复成像至少 4 周的成像没有进展的证据 [应在研究筛选期间进行重复成像]），临床稳定，并且不需要在试验治疗前至少 14 天进行类固醇治疗。 该例外不包括无论临床稳定性如何都被排除的癌性脑膜炎。
12. 有需要类固醇治疗的（非感染性）肺炎病史或目前患有肺炎。
13. 有需要全身治疗的活动性感染。
14. 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据可能会混淆试验结果，干扰患者在整个试验期间的参与，或不符合患者的最大利益参与，在治疗研究者看来。 无法安全进行肝活检的抗凝药物是参与禁忌症的一个例子。
15. 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。

既往接受过任何免疫疗法，包括抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2，或使用针对另一种刺激性或共抑制性 T 细胞受体（例如 CTLA-4、OX-40、CD137）。 （仅限新辅助手臂）。

17. 对派姆单抗和/或派姆单抗的任何赋形剂有严重的超敏反应（>= 3 级）。

18. 在试验药物首次给药前 30 天内接受过活疫苗或减毒活疫苗。 允许使用灭活疫苗。

19. 根据影像学检查有下腔静脉/心脏受累。 20. 在过去 6 个月内患有脑病。 不允许服用利福昔明或乳果糖来控制脑病的患者。

21. 进行过实体器官或血液移植。 22.有症状性腹水或胸腔积液。 在针对这些病症（包括治疗性胸腔穿刺术或腹腔穿刺术）进行治疗后临床稳定的患者符合资格。

23. 无法控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、症状性充血性心力衰竭（纽约心脏协会 III/IV 级）、未控制的高血压（>=150/90mmHg）、不稳定型心绞痛或心肌梗塞（≤筛选前 6 个月）、不受控制的心律失常、需要治疗的有临床意义的心脏瓣膜病、活动性间质性肺病或与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病。