Immunoterapia preoperatoria (pembrolizumab) per i pazienti con cancro del colon-retto e metastasi epatiche resecabili

Criterio di inclusione:

1. - CRC confermato istologicamente o citologicamente con metastasi epatiche. Oltre alle metastasi epatiche, le metastasi extraepatiche (ad es. metastasi polmonari) può essere consentito se tutti gli altri criteri di ammissibilità sono soddisfatti. I pazienti possono avere un tumore primario in situ (solo braccio neoadiuvante).

2. Ha ricevuto una precedente chemioterapia a base di oxaliplatino.

   un. FOLFOX o capecitabina combinati con oxaliplatino (CapeOx) non hanno bisogno di essere un lead-in diretto per questo studio.

   b. Se la chemioterapia è un'introduzione diretta a questo studio, la terapia concomitante con mAb (bevacizumab, cetuximab o panitumumab) è accettabile, tuttavia l'anticorpo deve essere omesso dal ciclo finale di chemioterapia prima di pembrolizumab.

3. È un candidato appropriato per sottoporsi a biopsia epatica e resezione (+/-ablazione) delle metastasi epatiche secondo l'interpretazione del Multidisciplinary Gastrointestinal (GI) Tumor Board (solo braccio neoadiuvante).
4. - È disposto e in grado di fornire il consenso/assenso informato scritto per lo studio. Il paziente può anche fornire il consenso per Future Biomedical Research. Tuttavia, il paziente può partecipare allo studio principale senza partecipare a Future Biomedical Research.
5. Età >=18 anni il giorno della firma del consenso informato.
6. - Ha una malattia misurabile basata sui criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1 come valutato dallo sperimentatore. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni (solo braccio neoadiuvante).
7. È disposto a fornire tessuto da un nucleo appena ottenuto o da una biopsia escissionale di una lesione tumorale. Per neo-ottenuto si intende un campione ottenuto dopo l'ultima dose della chemioterapia iniziale standard di cura [se applicabile] ed entro 28 giorni prima della prima dose di pembrolizumab (solo braccio neoadiuvante).
8. Ha un performance status di 0 o 1 sulla scala delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

9. Ha una funzione organica adeguata come definito di seguito. Tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 10 giorni dall'inizio del trattamento.

   - Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/microlitro (uL) (entro 10 giorni dall'inizio del trattamento).

   - Piastrine >= 100.000/uL (entro 10 giorni dall'inizio del trattamento).

   - Emoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L senza trasfusione o dipendenza da eritropoietina (EPO) (entro 7 giorni dalla valutazione).

   • Creatinina sierica = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) OPPURE clearance della creatinina misurata o calcolata (la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) può essere utilizzata anche al posto della creatinina o della clearance della creatinina (CrCl)) >= 60 mL/min per pazienti con livelli di creatinina > 1,5 x ULN istituzionale (entro 10 giorni dall'inizio del trattamento).

     * La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo gli standard istituzionali.

   • Bilirubina totale sierica = < 1,5 x ULN OPPURE bilirubina diretta = < ULN per pazienti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN (entro 10 giorni dall'inizio del trattamento).
   • Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi (SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi (SGPT)) = < 2,5 x ULN (entro 10 giorni dall'inizio del trattamento).
   • Albumina >= 2,5 mg/dL (entro 10 giorni dall'inizio del trattamento).
   • Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) =< 1,5 x ULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che il PT o il tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti (entro 10 giorni dall'inizio del trattamento ).
   • Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =< 1,5 x ULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti (entro 10 giorni dall'inizio del trattamento).
10. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio (giorno 1). Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
11. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

12. I pazienti di sesso maschile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato, a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.

    *Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il paziente.

13. Avere localmente confermato microsatellite stable (MSS) o Mismatch repair abile (pMMR) Cancro del colon-retto (CRC). MSS è definito come spostamenti allelici 0-1 tra 3-5 loci microsatelliti tumorali utilizzando un test basato sulla reazione a catena della polimerasi (PCR). pMMR è definito come presenza di espressione proteica di 4 enzimi di riparazione del mismatch del DNA (MMR) (MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2) mediante immunoistochimica.

Criteri di esclusione:

1. Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento.

   • Nota: i pazienti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale o utilizzo del dispositivo.
2. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (a dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
3. Ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Non è richiesto alcun test HIV se non richiesto dall'autorità sanitaria locale.
4. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
5. Ha un'infezione da epatite B attiva (definita come antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) reattivo) o virus dell'epatite C attivo (HCV) (definito come HCV RNA [qualitativo] rilevato).

6. - Ha ricevuto in precedenza anticorpi monoclonali antitumorali (mAb), terapia antitumorale sistemica diversa da FOLFOX (inclusi agenti sperimentali), terapia mirata a piccole molecole o radioterapia entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio (giorno 1).

   • Nota: i pazienti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi (AE) dovuti a precedenti terapie a =< grado 1 o al basale. Sono ammissibili i pazienti con neuropatia o alopecia di grado 2. Se un paziente ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio.

7. Ha ricevuto FOLFOX meno di 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio (giorno 1). Non si è ripreso (cioè, =< grado 1 o al basale) dagli eventi avversi dovuti alla chemioterapia FOLFOX.

   • Nota: i pazienti con neuropatia o alopecia di =< grado 2 sono eccezioni a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio.
8. Non si è ripreso adeguatamente dalla tossicità o dalle complicazioni di un intervento chirurgico o altra procedura, secondo la valutazione dello sperimentatore curante.
9. Ha ricevuto una terapia diretta al fegato come la radioterapia o l'ittrio-90 nell'ultimo anno che ha comportato la biopsia della lesione. (solo braccio neoadiuvante)

10. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo entro 5 anni prima.

    * Nota: pazienti con carcinoma a cellule basali della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma in situ (ad es. carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) che hanno subito una terapia potenzialmente curativa non sono escluse.

11. Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili (ovvero, senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto [l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio]), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima del trattamento di prova. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.
12. Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.
13. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
14. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del paziente a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante. L'anticoagulazione che non può essere tenuta in sicurezza per eseguire la biopsia epatica è un esempio di controindicazione alla partecipazione.
15. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.

Ha ricevuto una precedente immunoterapia tra cui anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente diretto a un altro recettore stimolatore o co-inibitore delle cellule T (ad es. CTLA-4, OX-40, CD137). (Solo braccio neoadiuvante).

17. Presenta grave ipersensibilità (>= grado 3) a pembrolizumab e/o ad uno qualsiasi degli eccipienti di pembrolizumab.

18. Ha ricevuto un vaccino vivo o vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco sperimentale. È consentita la somministrazione di vaccini uccisi.

19. Presenta coinvolgimento della vena cava inferiore/cardiaco in base all'imaging. 20. Ha avuto l'encefalopatia negli ultimi 6 mesi. I pazienti che assumono rifaximina o lattulosio per controllare la loro encefalopatia non sono ammessi.

21. Ha subito un trapianto di organo solido o ematologico. 22. Presenta ascite sintomatica o versamento pleurico. Un paziente che è clinicamente stabile dopo il trattamento per queste condizioni (inclusa tora- o paracentesi terapeutica) è idoneo.

23. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (Classe III/IV della New York Heart Association), ipertensione non controllata (>=150/90mmHg), angina pectoris instabile o infarto del miocardio (≤ 6 mesi prima dello screening), aritmia cardiaca incontrollata, valvulopatia cardiaca clinicamente significativa che richiede trattamento, malattia polmonare interstiziale attiva o gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea.