Предоперационная иммунотерапия (пембролизумаб) у пациентов с колоректальным раком и резектабельными метастазами в печени

Критерии включения:

1. Имеет гистологически или цитологически подтвержденный КРР с метастазами в печень. В дополнение к метастазам в печень, внепеченочные метастазы (например, легочные метастазы) могут быть разрешены, если соблюдены все другие критерии приемлемости. Пациентам разрешается иметь первичную опухоль in situ (только неоадъювантная рука).

2. Ранее получал химиотерапию на основе оксалиплатина.

   а. FOLFOX или капецитабин в сочетании с оксалиплатином (CapeOx) не обязательно должны быть непосредственным началом этого исследования.

   б. Если химиотерапия является непосредственным началом этого исследования, приемлема одновременная терапия моноклональными антителами (бевацизумаб, цетуксимаб или панитумумаб), однако антитела должны быть исключены из заключительного цикла химиотерапии перед пембролизумабом.

3. Является подходящим кандидатом для проведения биопсии печени и резекции (+/- абляция) метастазов в печени в соответствии с интерпретацией Многопрофильного совета по опухолям желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (только неоадъювантная рука).
4. Желает и может предоставить письменное информированное согласие/согласие на исследование. Пациент также может дать согласие на проведение будущих биомедицинских исследований. Однако пациент может участвовать в основном исследовании без участия в будущих биомедицинских исследованиях.
5. Возраст >=18 лет на день подписания информированного согласия.
6. Имеет поддающееся измерению заболевание на основании Критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1 по оценке исследователя. Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются поддающимися измерению, если в таких поражениях продемонстрировано прогрессирование (только неоадъювантная рука).
7. Готов предоставить ткань из недавно полученной сердцевины или эксцизионной биопсии опухолевого поражения. Вновь полученный определяется как образец, полученный после последней дозы стандартной вводной химиотерапии [если применимо] и в течение 28 дней до первой дозы пембролизумаба (только неоадъювантная группа).
8. Имеет статус эффективности 0 или 1 по шкале эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG).

9. Имеет адекватную функцию органов, как определено ниже. Все скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены в течение 10 дней после начала лечения.

   - Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл (мкл) (в течение 10 дней после начала лечения).

   - Тромбоциты >= 100 000/мкл (в течение 10 дней после начала лечения).

   - Гемоглобин >= 9 г/дл или >= 5,6 ммоль/л без трансфузии или зависимости от эритропоэтина (ЭПО) (в течение 7 дней после оценки).

   • Креатинин сыворотки = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) также может использоваться вместо креатинина или клиренса креатинина (CrCl)) >= 60 мл/мин для пациентов с уровень креатинина > 1,5 x ВГН учреждения (в течение 10 дней после начала лечения).

     * Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии со стандартом учреждения.

   • Общий билирубин сыворотки = < 1,5 x ВГН ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для пациентов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН (в течение 10 дней после начала лечения).
   • Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT) и аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза (SGPT)) = < 2,5 x ULN (в течение 10 дней после начала лечения).
   • Альбумин >= 2,5 мг/дл (в течение 10 дней после начала лечения).
   • Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 x ВГН, если только пациент не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов (в течение 10 дней от начала лечения). ).
   • Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) = < 1,5 x ВГН, если пациент не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов (в течение 10 дней от начала лечения).
10. У пациенток детородного возраста должен быть отрицательный результат анализа мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата (день 1). Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
11. Пациентки детородного возраста должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции в течение всего периода исследования в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

12. Пациенты мужского пола детородного возраста должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии.

    *Примечание: Воздержание допустимо, если пациент ведет обычный образ жизни и предпочитает контрацепцию.

13. Имеют локально подтвержденный микросателлитный стабильный (MSS) или способный к репарации Mismatch (pMMR) колоректальный рак (CRC). MSS определяется как 0-1 аллельный сдвиг среди 3-5 микросателлитных локусов опухоли с использованием анализа на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР). pMMR определяется как наличие экспрессии белка 4 ферментов репарации несоответствия ДНК (MMR) (MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2) с помощью иммуногистохимии.

Критерий исключения:

1. В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения.

   • Примечание. Пациенты, которые вступили в фазу последующего наблюдения исследовательского исследования, могут участвовать, если прошло 4 недели с момента последней дозы предыдущего исследуемого агента или использования устройства.
2. Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
3. Имеет известную историю заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Тестирование на ВИЧ не требуется, если это не предписано местными органами здравоохранения.
4. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения и разрешена.
5. Имеет активный гепатит B (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита B (HBsAg)) или активный вирус гепатита C (HCV) (определяется как обнаружение РНК HCV [качественный]) инфекции.

6. Получал предшествующее противораковое моноклональное антитело (мАт), системную противораковую терапию, отличную от FOLFOX (включая исследуемые агенты), таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата (день 1).

   • Примечание. Пациенты должны были оправиться от всех нежелательных явлений (НЯ) из-за предыдущей терапии до =< степени 1 или исходного уровня. Пациенты с невропатией 2 степени или алопецией имеют право на участие. Если пациент перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала исследуемого лечения.

7. Получал FOLFOX менее чем за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата (день 1). Не восстановился (т. е. =< степени 1 или на исходном уровне) от НЯ, вызванных химиотерапией FOLFOX.

   • Примечание. Пациенты с невропатией или алопецией =< степени 2 являются исключением из этого критерия и могут претендовать на участие в исследовании.
8. Не оправился адекватно от токсичности или осложнений операции или другой процедуры, по оценке лечащего исследователя.
9. Получал направленную на печень терапию, такую ​​как лучевая терапия или иттрий-90 в прошлом году, включая поражение, подлежащее биопсии. (только неоадъювантная рука)

10. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение 5 лет до этого.

    * Примечание: пациенты с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи, раком in situ (например, карцинома молочной железы, рак шейки матки in situ), которые подверглись потенциально излечивающей терапии, не исключаются.

11. Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны (т. е. без признаков прогрессирования при визуализации в течение не менее 4 недель при повторной визуализации [повторная визуализация должна выполняться во время скрининга исследования]), клинически стабильны и не требуют лечение стероидами не менее чем за 14 дней до пробного лечения. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.
12. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов, или имеет текущий пневмонит.
13. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
14. Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента в течение всего периода исследования или не в интересах пациента участвовать, по мнению лечащего следователя. Антикоагулянтная терапия, которую нельзя безопасно провести для выполнения биопсии печени, является примером противопоказания к участию.
15. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.

Получал какую-либо предшествующую иммунотерапию, включая анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2, или с агентом, направленным на другой стимулирующий или коингибирующий рецептор Т-клеток (например, CTLA-4, OX-40, CD137). (Только неоадъювантная рука).

17. Имеет тяжелую гиперчувствительность (>= степени 3) к пембролизумабу и/или к любому из вспомогательных веществ пембролизумаба.

18. Получил живую или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Допускается введение убитых вакцин.

19. По данным визуализации имеется поражение нижней полой вены/сердца. 20. Энцефалопатия в течение последних 6 мес. Те пациенты, которые принимают рифаксимин или лактулозу для контроля энцефалопатии, не допускаются.

21. Перенес трансплантацию солидного органа или гематологическую трансплантацию. 22. Имеет симптоматический асцит или плевральный выпот. Пациент, который клинически стабилен после лечения этих состояний (включая терапевтический торакальный или парацентез), имеет право на участие.

23. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность (класс III/IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), неконтролируемую гипертензию (>=150/90 мм рт.ст.), нестабильную стенокардию или инфаркт миокарда (≤ 6 месяцев до скрининга), неконтролируемая сердечная аритмия, клинически значимая вальвулопатия сердца, требующая лечения, активное интерстициальное заболевание легких или серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей.