Immunothérapie préopératoire (Pembrolizumab) pour les patients atteints d'un cancer colorectal et de métastases hépatiques résécables

Critère d'intégration:

1. A un CCR confirmé histologiquement ou cytologiquement avec des métastases hépatiques. Outre les métastases hépatiques, les métastases extrahépatiques (par ex. métastases pulmonaires) peut être autorisé si tous les autres critères d'éligibilité sont remplis. Les patients sont autorisés à avoir une tumeur primaire in situ (bras néoadjuvant uniquement).

2. A déjà reçu une chimiothérapie à base d'oxaliplatine.

   une. Le FOLFOX ou la capécitabine combinés à l'oxaliplatine (CapeOx) n'ont pas besoin d'être une introduction directe à cette étude.

   b. Si la chimiothérapie est une introduction directe à cette étude, un traitement concomitant par mAb (bevacizumab, cetuximab ou panitumumab) est acceptable, mais l'anticorps doit être omis du dernier cycle de chimiothérapie avant le pembrolizumab.

3. Est un candidat approprié pour subir une biopsie hépatique et une résection (+/-ablation) des métastases hépatiques selon l'interprétation du Conseil multidisciplinaire des tumeurs gastro-intestinales (GI) (bras néoadjuvant uniquement).
4. Est disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai. Le patient peut également donner son consentement pour Future Biomedical Research. Cependant, le patient peut participer à l'essai principal sans participer à Future Biomedical Research.
5. Est >= 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
6. A une maladie mesurable basée sur la version 1.1 des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) telle qu'évaluée par l'investigateur. Les lésions situées dans une zone précédemment irradiée sont considérées comme mesurables si la progression a été démontrée dans ces lésions (bras néoadjuvant uniquement).
7. Est prêt à fournir des tissus provenant d'une biopsie au trocart ou excisionnelle nouvellement obtenue d'une lésion tumorale. Un échantillon nouvellement obtenu est défini comme un échantillon obtenu après la dernière dose de chimiothérapie d'initiation standard [le cas échéant] et dans les 28 jours précédant la première dose de pembrolizumab (bras néoadjuvant uniquement).
8. A un statut de performance de 0 ou 1 sur l'échelle de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

9. A une fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous. Tous les laboratoires de dépistage doivent être effectués dans les 10 jours suivant le début du traitement.

   - Numération absolue des neutrophiles (ANC) > 1 500/microlitre (uL) (dans les 10 jours suivant le début du traitement).

   - Plaquettes >= 100 000/uL (dans les 10 jours suivant le début du traitement).

   - Hémoglobine >= 9 g/dL ou >= 5,6 mmol/L sans transfusion ou dépendance à l'érythropoïétine (EPO) (dans les 7 jours suivant l'évaluation).

   • Créatinine sérique =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) OU clairance de la créatinine mesurée ou calculée (le débit de filtration glomérulaire (DFG) peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la clairance de la créatinine (CrCl)) >= 60 mL/min pour les patients avec taux de créatinine > 1,5 x LSN institutionnelle (dans les 10 jours suivant le début du traitement).

     * La clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle.

   • Bilirubine totale sérique = < 1,5 x LSN OU bilirubine directe = < LSN pour les patients avec des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN (dans les 10 jours suivant le début du traitement).
   • Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT) et alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique (SGPT)) = < 2,5 x LSN (dans les 10 jours suivant le début du traitement).
   • Albumine >= 2,5 mg/dL (dans les 10 jours suivant le début du traitement).
   • Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (TP) = < 1,5 x LSN sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant tant que le TP ou le temps de thromboplastine partielle (PTT) se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants (dans les 10 jours suivant le début du traitement ).
   • Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) = < 1,5 x LSN sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants (dans les 10 jours suivant le début du traitement).
10. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude (jour 1). Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
11. Les patientes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser une méthode de contraception adéquate pendant toute la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

12. Les patients de sexe masculin en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate, en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

    *Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée de la patiente.

13. Avoir un cancer colorectal (CRC) microsatellite stable (MSS) ou compétent en réparation des mésappariements (pMMR) localement confirmé. Le MSS est défini comme des déplacements alléliques de 0 à 1 parmi 3 à 5 locus microsatellites tumoraux à l'aide d'un test basé sur la réaction en chaîne par polymérase (PCR). pMMR est défini comme la présence de l'expression protéique de 4 enzymes de réparation des mésappariements d'ADN (MMR) (MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2) par immunohistochimie.

Critère d'exclusion:

1. Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement.

   • Remarque : Les patients qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer tant qu'il s'est écoulé 4 semaines depuis la dernière dose de l'agent ou du dispositif expérimental précédent.
2. A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai.
3. A des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Aucun test de dépistage du VIH n'est requis à moins d'être mandaté par les autorités sanitaires locales.
4. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
5. A une hépatite B active (définie comme l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) réactif) ou une infection active par le virus de l'hépatite C (VHC) (défini comme l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).

6. A déjà reçu un anticorps monoclonal anticancéreux (mAb), une thérapie anticancéreuse systémique autre que FOLFOX (y compris les agents expérimentaux), une thérapie ciblée à petites molécules ou une radiothérapie dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude (jour 1).

   • Remarque : Les patients doivent avoir récupéré de tous les événements indésirables (EI) dus à des traitements antérieurs jusqu'à =< grade 1 ou valeur initiale. Les patients atteints de neuropathie ou d'alopécie de grade 2 sont éligibles. Si un patient a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement à l'étude.

7. A reçu FOLFOX moins de 7 jours avant la première dose du traitement à l'étude (jour 1). N'a pas récupéré (c'est-à-dire =< grade 1 ou au départ) des EI dus à la chimiothérapie FOLFOX.

   • Remarque : Les patients atteints de neuropathie ou d'alopécie de grade =< 2 sont des exceptions à ce critère et peuvent être admissibles à l'étude.
8. N'a pas récupéré de manière adéquate de la toxicité ou des complications d'une chirurgie ou d'une autre procédure, selon l'évaluation de l'investigateur traitant.
9. A reçu un traitement ciblant le foie tel que la radiothérapie ou l'yttrium-90 au cours de l'année écoulée impliquant la lésion à biopsier. (Bras néoadjuvant uniquement)

10. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif dans les 5 ans précédents.

    * Remarque : Patients atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau, d'un carcinome in situ (par ex. cancer du sein, cancer du col de l'utérus in situ) ayant fait l'objet d'un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus.

11. A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables (c'est-à-dire sans preuve de progression par imagerie pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée [l'imagerie répétée doit être effectuée pendant le dépistage de l'étude]), cliniquement stables et sans exigence de traitement stéroïdien pendant au moins 14 jours avant le traitement d'essai. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique.
12. A des antécédents de pneumonite (non infectieuse) qui a nécessité des stéroïdes ou a une pneumonite en cours.
13. A une infection active nécessitant un traitement systémique.
14. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du patient à participer, de l'avis de l'investigateur traitant. L'anticoagulation qui ne peut pas être maintenue en toute sécurité pour effectuer la biopsie du foie est un exemple de contre-indication à la participation.
15. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.

A reçu une immunothérapie antérieure, y compris anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par ex. CTLA-4, OX-40, CD137). (Bras néoadjuvant uniquement).

17. Présente une hypersensibilité sévère (>= grade 3) au pembrolizumab et/ou à l'un des excipients du pembrolizumab.

18. A reçu un vaccin vivant ou vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'essai. L'administration de vaccins tués est autorisée.

19. Présente une atteinte de la veine cave inférieure/cardiaque selon l'imagerie. 20. A eu une encéphalopathie au cours des 6 derniers mois. Les patients sous rifaximine ou lactulose pour contrôler leur encéphalopathie ne sont pas autorisés.

21. A subi une greffe d'organe solide ou hématologique. 22. Présente une ascite symptomatique ou un épanchement pleural. Un patient qui est cliniquement stable après un traitement pour ces conditions (y compris la thoracentèse thérapeutique ou la paracentèse) est éligible.

23. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique (New York Heart Association Class III/IV), hypertension non contrôlée (>=150/90mmHg), angine de poitrine instable ou infarctus du myocarde (≤ 6 mois avant le dépistage), arythmie cardiaque non contrôlée, valvulopathie cardiaque cliniquement significative nécessitant un traitement, maladie pulmonaire interstitielle active ou affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée.