Præoperativ immunterapi (Pembrolizumab) til patienter med kolorektal cancer og resektable levermetastaser

Inklusionskriterier:

1. Har histologisk eller cytologisk bekræftet CRC med levermetastaser. Ud over levermetastaser kan ekstrahepatiske metastaser (f. lungemetastaser) kan tillades, hvis alle andre berettigelseskriterier er opfyldt. Patienter har tilladelse til at have primær tumor in situ (kun Neoadjuvant Arm).

2. Har tidligere modtaget oxaliplatin-baseret kemoterapi.

   en. FOLFOX eller capecitabin kombineret med oxaliplatin (CapeOx) behøver ikke at være en direkte indledning til denne undersøgelse.

   b. Hvis kemoterapi er en direkte indledning til denne undersøgelse, er samtidig mAb-behandling (bevacizumab, cetuximab eller panitumumab) acceptabel, men antistoffet skal udelades fra den sidste kemoterapicyklus før pembrolizumab.

3. Er en passende kandidat til at gennemgå leverbiopsi og resektion (+/-ablation) af levermetastaser i henhold til fortolkningen af ​​Multidisciplinary Gastrointestinal (GI) Tumor Board (Kun Neoadjuvant Arm).
4. Er villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke/samtykke til forsøget. Patienten kan også give samtykke til Future Biomedical Research. Patienten kan dog deltage i hovedforsøget uden at deltage i Future Biomedical Research.
5. Er >=18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
6. Har målbar sygdom baseret på Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 som vurderet af investigator. Læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for at kunne måles, hvis progression er blevet påvist i sådanne læsioner (kun neoadjuverende arm).
7. Er villig til at tilvejebringe væv fra en nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion. Nyindhentet er defineret som en prøve, der er opnået efter sidste dosis af standardbehandling indledende kemoterapi [hvis relevant] og inden for 28 dage før første dosis af pembrolizumab (kun Neoadjuvant Arm).
8. Har en præstationsstatus på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Scale.

9. Har tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor. Alle screeningslaboratorier bør udføres inden for 10 dage efter behandlingsstart.

   - Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500/mikroliter (uL) (inden for 10 dage efter behandlingsstart).

   - Blodplader >= 100.000/uL (inden for 10 dage efter behandlingsstart).

   - Hæmoglobin >= 9 g/dL eller >= 5,6 mmol/L uden transfusion eller erythropoietin (EPO) afhængighed (inden for 7 dage efter vurdering).

   • Serumkreatinin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrationshastighed (GFR) kan også bruges i stedet for kreatinin eller kreatininclearance (CrCl)) >= 60 ml/min til patient med kreatininniveauer > 1,5 x institutionel ULN (inden for 10 dage efter behandlingsstart).

     * Kreatininclearance skal beregnes efter institutionel standard.

   • Total bilirubin i serum =< 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin =< ULN for patienter med totale bilirubinniveauer > 1,5 ULN (inden for 10 dage efter behandlingsstart).
   • Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase (SGOT) og alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase (SGPT)) =< 2,5 x ULN (inden for 10 dage efter behandlingsstart).
   • Albumin >= 2,5 mg/dL (inden for 10 dage efter behandlingsstart).
   • International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller partiel tromboplastintid (PTT) er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia (inden for 10 dage efter behandlingsstart ).
   • Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia (inden for 10 dage efter behandlingsstart).
10. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 72 timer før de får den første dosis af undersøgelsesmedicin (dag 1). Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
11. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en passende præventionsmetode i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.

12. Mandlige patienter i den fødedygtige alder skal indvillige i at bruge en passende præventionsmetode, startende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi.

    *Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for patienten.

13. Har lokalt bekræftet mikrosatellitstabil (MSS) eller Mismatch repair proficient (pMMR) kolorektal cancer (CRC). MSS er defineret som 0-1 allelforskydninger blandt 3-5 tumormikrosatellitloci ved anvendelse af en polymerasekædereaktion (PCR)-baseret assay. pMMR er defineret som tilstedeværelse af proteinekspression af 4 DNA mismatch repair (MMR) enzymer (MLH1, MSH2, MSH6 og PMS2) ved immunhistokemi.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen.

   • Bemærk: Patienter, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​en undersøgelsesundersøgelse, kan deltage, så længe der er gået 4 uger siden den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel eller apparatbrug.
2. Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling.
3. Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion. Ingen HIV-test er påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed.
4. Har en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi ved binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
5. Har aktiv hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) reaktiv) eller aktiv hepatitis C virus (HCV) (defineret som HCV RNA [kvalitativ] er påvist) infektion.

6. Har tidligere modtaget monoklonalt anti-cancer-antistof (mAb), systemisk anticancerterapi, bortset fra FOLFOX (inklusive forsøgsmidler), målrettet småmolekyleterapi eller strålebehandling inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (dag 1).

   • Bemærk: Patienter skal være kommet sig over alle bivirkninger (AE'er) på grund af tidligere behandlinger til =< grad 1 eller baseline. Patienter med grad 2 neuropati eller alopeci er berettigede. Hvis en patient modtog en større operation, skal de være kommet sig tilstrækkeligt over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen, inden studiebehandlingen påbegyndes.

7. Har fået FOLFOX mindre end 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (dag 1). Er ikke kommet sig (dvs. =< grad 1 eller ved baseline) fra AE'er på grund af FOLFOX kemoterapi.

   • Bemærk: Patienter med =< grad 2 neuropati eller alopeci er undtagelser fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen.
8. Er ikke kommet sig tilstrækkeligt efter toksicitet eller komplikationer ved en operation eller anden procedure, ifølge den behandlende investigator.
9. Har modtaget leverrettet behandling såsom strålebehandling eller yttrium-90 inden for det seneste år, der involverer læsionen, der skal biopsieres. (Kun Neoadjuvant Arm)

10. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for 5 år før.

    * Bemærk: Patienter med basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden, carcinom in situ (f.eks. brystcarcinom, livmoderhalskræft in situ), som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket.

11. Har kendte aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile (dvs. uden tegn på progression ved billeddannelse i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse [gentagen billeddannelse bør udføres under undersøgelsesscreeningen]), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling i mindst 14 dage før forsøgsbehandling. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet.
12. Har en historie med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis.
13. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
14. har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre patientens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i patientens bedste interesse at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse. Antikoagulation, der ikke kan holdes sikkert til at udføre leverbiopsien, er et eksempel på en kontraindikation for deltagelse.
15. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.

Har modtaget nogen tidligere immunterapi inklusive anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-PD-L2 eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-hæmmende T-cellereceptor (f. CTLA-4, OX-40, CD137). (Kun neoadjuverende arm).

17. Har svær overfølsomhed (>= grad 3) over for pembrolizumab og/eller over for et eller flere af pembrolizumabs hjælpestoffer.

18. Har modtaget en levende eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før første dosis af forsøgslægemidlet. Administration af dræbte vacciner er tilladt.

19. Har inferior vena cava/hjertepåvirkning baseret på billeddiagnostik. 20. Har haft encefalopati i de sidste 6 måneder. De patienter, der får rifaximin eller lactulose for at kontrollere deres encefalopati, er ikke tilladt.

21. Har haft et solidt organ eller hæmatologisk transplantation. 22. Har symptomatisk ascites eller pleural effusion. En patient, der er klinisk stabil efter behandling for disse tilstande (inklusive terapeutisk thora- eller paracentese), er berettiget.

23. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse III/IV), ukontrolleret hypertension (>=150/90 mmHg), ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt (≤ 6 måneder før screening), ukontrolleret hjertearytmi, klinisk signifikant hjerteklap, der kræver behandling, aktiv interstitiel lungesygdom eller alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré.