Copanlisib a nivolumab v léčbě pacientů s Richterovou transformací nebo transformovaným indolentním non-Hodgkinovým lymfomem

Kritéria pro zařazení:

• Diagnostika Richterova syndromu (RS; transformovaná CLL), nebo indolentního NHL (folikulární lymfom [FL], lymfoplazmocytární lymfom [LPL], lymfom marginální zóny [MZL]) v transformaci. Pouze pacienti, kteří mají histologii difuzního velkobuněčného B-lymfomu (DLBCL), jsou způsobilí pro transformaci (například pacienti s transformací na podtyp Hodgkinova lymfomu nejsou způsobilí).
• Účastníci s RS musí absolvovat alespoň 2 cykly předchozí systémové léčby buď RS nebo základní CLL.
• Účastníci s FL a jinými indolentními lymfomy v transformaci museli podstoupit >= 1 předchozí chemoimunoterapeutický režim (např. rituximab/cyklofosfamid/doxorubicin/prednison/vinkristin [R-CHOP] nebo podobný) podávaný >= 2 cykly a měli buď dokumentovanou progresi onemocnění do posledního léčebného režimu nebo refrakterní onemocnění a nesmí být kandidáty na autologní transplantaci kmenových buněk nebo ji plánovat, nebo musí mít relaps po autologní transplantaci kmenových buněk, která proběhla alespoň 3 měsíce před studijní terapií.
• Radiograficky měřitelná lymfadenopatie (>= 1,5 cm) nebo měřitelné extranodální onemocnění.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.
• Celkový bilirubin =< 2 x ústavní horní hranice normálu (ULN).
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) nižší než 2,5 x institucionální ULN.
• Odhadovaná clearance kreatininu (CrCL) pomocí Cockroft-Gaultovy rovnice >= 30 ml/min.
• Krevní destičky >= 75 000/mm^3 (>= 25 000/mm^3 v důsledku postižení kostní dřeně onemocněním; k dosažení této úrovně není povolena transfuze).
• Absolutní počet neutrofilů >= 1000/mm^3 (>= 500/mm^3 v důsledku postižení kostní dřeně onemocněním).

• Účastnice, které:

  • jsou postmenopauzální minimálně 1 rok před screeningovou návštěvou, NEBO
  • Jsou chirurgicky sterilní (tj. podvázání vejcovodů), NEBO

  • Účastníci ve fertilním věku musí mít negativní sérový beta-lidský choriový gonadotropin při screeningu a:

    • souhlasit s tím, že budete praktikovat 1 vysoce účinnou metodu a 1 další účinnou (bariérovou) metodu antikoncepce současně, a to od podpisu informovaného souhlasu do 1 měsíce po poslední dávce copanlisibu nebo 5 měsíců po poslední dávce nivolumabu, podle toho, co nastane později, popř
    • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody] vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce. Ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně.).

• Mužští pacienti, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav po vazektomii), musí:

  • souhlasit s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce během celého období léčby ve studii a po dobu 1 měsíce po poslední dávce kopanlisibu, NEBO
  • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu (periodická abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody pro partnerku] vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea jsou nepřijatelné metody antikoncepce. Ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně.).
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Alogenní transplantace kostní dřeně nebo orgánů v anamnéze.

• Předchozí terapeutický zásah s kterýmkoli z následujících:

  • Terapeutické protinádorové protilátky do 2 týdnů.
  • Radio- nebo toxin-imunokonjugáty do 10 týdnů.
  • Radiační terapie do 2 týdnů.
  • Všechny ostatní chemoterapie během 3 týdnů před zahájením studijní terapie.
  • Cílená terapie – do 6 poločasů (například 36 hodin u ibrutinibu).

• Předchozí maligní onemocnění v anamnéze kromě:

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a žádná známá aktivní choroba nebyla přítomna po dobu >= 2 let před zahájením terapie v současné studii.
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna (melanom in situ) bez známek onemocnění.
  • Adekvátně léčené in situ karcinomy (např. cervikální, jícnové atd.) bez známek onemocnění.
  • Asymptomatická rakovina prostaty byla zvládnuta strategií „sledovat a čekat“.
• Jakákoli nežádoucí příhoda související s předchozí terapií, která se nezlepšila na =< 1. stupně (s výjimkou alopecie 2. stupně a neuropatie 2. stupně).
• Chronické užívání kortikosteroidů v dávkách přesahujících 15 mg prednisonu denně nebo ekvivalent.
• Nekontrolovaná imunitní hemolýza nebo trombocytopenie.
• Infekce virem lidské imunodeficience (HIV) v anamnéze. HIV pozitivní účastníci na kombinované antiretrovirové léčbě nejsou vhodní z důvodu potenciálu farmakokinetických interakcí s kopanlisibem a/nebo nivolumabem. Kromě toho jsou tito účastníci vystaveni zvýšenému riziku smrtelných infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň. U účastníků, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou terapii, budou v indikaci provedeny příslušné studie.
• Velká operace (v celkové anestezii) do 30 dnů před terapií.
• Důkaz aktivního viru hepatitidy B (HBV) nebo viru hepatitidy C (HCV) nebo historie HCV.
• Živá vakcína do 30 dnů.
• Předchozí inhibitory PD1, PD-L 1 nebo kontrolních bodů včetně CTLA4, Lag3, 41BB atd. během 2 let nebo kdykoli, pokud jsou podávány se záměrem léčit Richterův syndrom.
• Subjekty s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Subjekty s diabetes mellitus typu I, hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza) nevyžadující systémovou léčbu, dobře kontrolovaným astmatem a/nebo mírnou alergickou rýmou (sezónní alergie) jsou způsobilé.
• Důkaz postižení centrálního nervového systému (CNS).
• Použití silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 během 2 týdnů před zahájením studijní terapie.
• Anamnéza nebo souběžný stav intersticiálního plicního onemocnění a/nebo závažného poškození funkce plic.
• Pacienti s hemoglobinem (Hb) A1c > 8,5 % při screeningu.
• Nekontrolovaná arteriální hypertenze navzdory optimálnímu lékařskému řízení (podle hodnocení zkoušejícího).
• Pacienti s nekontrolovanou koagulopatií nebo poruchou krvácení.

• Následující kardiovaskulární abnormality:

  • Městnavé srdeční selhání >= třída 3 New York Heart Association (NYHA).
  • Nestabilní angina pectoris (příznaky anginy pectoris v klidu), nově vzniklá angina pectoris (začátek během posledních 3 měsíců).
  • Infarkt myokardu méně než 6 měsíců před zahájením studijní léčby.
  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) méně než 45 %.
  • Korigovaný QT interval (QTc) > 480 ms (pokud byl během screeningu proveden echokardiogram).
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící. Těhotné osoby jsou z této studie vyloučeny, protože kopanlisib a nivolumab mají na základě relevantních studií na zvířatech potenciál způsobit poškození plodu (viz příslušné informace o předepisování). Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí, kojení/hrudník by mělo být před léčbou kopanlisibem a nivolumabem přerušeno.