Copanlisib y nivolumab en el tratamiento de pacientes con transformación de Richter o linfoma no Hodgkin indolente transformado

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de síndrome de Richter (RS; LLC transformada) o LNH indolente (linfoma folicular [FL], linfoma linfoplasmocitario [LPL], linfoma de la zona marginal [MZL]) en transformación. Solo los pacientes con histología de linfoma difuso de células B grandes (DLBCL, por sus siglas en inglés) son elegibles para la transformación (por ejemplo, los pacientes con transformación al subtipo de linfoma de Hodgkin no son elegibles).
• Los participantes con RS deben haber recibido al menos 2 ciclos de terapia sistémica previa para RS o CLL subyacente.
• Los participantes con LF y otros linfomas indolentes en transformación deben haber recibido >= 1 régimen previo de quimioinmunoterapia (p. ej., rituximab/ciclofosfamida/doxorrubicina/prednisona/vincristina [R-CHOP] o similar) administrado durante >= 2 ciclos y haber tenido ya sea Progresión documentada de la enfermedad al régimen de tratamiento más reciente, o enfermedad refractaria y no deben ser candidatos para un trasplante autólogo de células madre ni planean hacerlo, o deben haber recaído después de un trasplante autólogo de células madre que tuvo lugar al menos 3 meses antes de la terapia del estudio.
• Linfadenopatía medible radiográficamente (>= 1,5 cm) o enfermedad extraganglionar medible.
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) = < 2.
• Bilirrubina total = < 2 x límite superior institucional de la normalidad (LSN).
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) menos de 2,5 x LSN institucional.
• Depuración de creatinina estimada (CrCL) utilizando la ecuación de Cockroft-Gault >= 30 ml/min.
• Plaquetas >= 75.000/mm^3 (>= 25.000/mm^3 si se debe a enfermedad en la médula ósea; no se permite la transfusión para alcanzar este nivel).
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000/mm^3 (>= 500/mm^3 si se debe a afectación de la médula ósea).

• Mujeres participantes que:

  • Son posmenopáusicas durante al menos 1 año antes de la visita de selección, O
  • Son estériles quirúrgicamente (es decir, ligadura de trompas), O

  • Los participantes en edad fértil deben tener una gonadotropina coriónica humana beta en suero negativa en la selección y:

    • Aceptar practicar 1 método anticonceptivo altamente eficaz y 1 método anticonceptivo adicional eficaz (barrera) al mismo tiempo, desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 1 mes después de la última dosis de copanlisib, o 5 meses después de la última dosis de nivolumab, lo que sea posterior, o
    • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posovulación], la abstinencia, los espermicidas únicamente y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los condones femenino y masculino no deben usarse juntos).

• Los pacientes masculinos, incluso si han sido esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), deben:

  • Aceptar practicar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 1 mes después de la última dosis de copanlisib, O
  • Estar de acuerdo en practicar la verdadera abstinencia, cuando esto esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto (la abstinencia periódica [p. métodos anticonceptivos no aceptables. Los condones femenino y masculino no deben usarse juntos).
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de trasplante alogénico de médula ósea o de órganos.

• Intervención terapéutica previa con alguno de los siguientes:

  • Anticuerpos terapéuticos contra el cáncer en 2 semanas.
  • Inmunoconjugados de radio o toxina dentro de las 10 semanas.
  • Radioterapia en 2 semanas.
  • Toda otra quimioterapia dentro de las 3 semanas anteriores al inicio de la terapia del estudio.
  • Terapia dirigida: dentro de las 6 semividas (por ejemplo, 36 horas para ibrutinib).

• Antecedentes de malignidad previa, excepto:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente durante >= 2 años antes del inicio de la terapia en el estudio actual.
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno (melanoma in situ) tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.
  • Carcinomas in situ adecuadamente tratados (p. ej., cervical, esofágico, etc.) sin evidencia de enfermedad.
  • Cáncer de próstata asintomático manejado con la estrategia de "ver y esperar".
• Cualquier evento adverso relacionado con la terapia anterior que no se haya recuperado a =< grado 1 (excluyendo alopecia de grado 2 y neuropatía de grado 2).
• Uso crónico de corticoides en dosis superiores a 15 mg de prednisona al día, o su equivalente.
• Hemólisis inmune no controlada o trombocitopenia.
• Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Los participantes seropositivos que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con copanlisib y/o nivolumab. Además, estos participantes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea. Se llevarán a cabo estudios apropiados en participantes que reciban terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
• Cirugía mayor (bajo anestesia general) dentro de los 30 días anteriores a la terapia.
• Evidencia de virus de la hepatitis B (VHB) activo o virus de la hepatitis C (VHC), o antecedentes de VHC.
• Vacuna viva dentro de los 30 días.
• Inhibidores previos de PD1, PD-L 1 o de puntos de control, incluidos CTLA4, Lag3, 41BB, etc., en los últimos 2 años, o en cualquier momento si se administraron con la intención de tratar el síndrome de Richter.
• Sujetos con una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Son elegibles los sujetos con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requiere reemplazo hormonal, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis) que no requieren tratamiento sistémico, asma bien controlada y/o rinitis alérgica leve (alergias estacionales).
• Evidencia de afectación del sistema nervioso central (SNC).
• Uso de inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Historia o condición concurrente de enfermedad pulmonar intersticial y/o función pulmonar gravemente deteriorada.
• Pacientes con hemoglobina (Hb) A1c > 8,5 % en la selección.
• Hipertensión arterial no controlada a pesar del manejo médico óptimo (según la evaluación del investigador).
• Pacientes con coagulopatía no controlada o trastorno hemorrágico.

• Las siguientes anomalías cardiovasculares:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva >= clase 3 Clase de la New York Heart Association (NYHA).
  • Angina inestable (síntomas de angina en reposo), angina de inicio reciente (inicio en los últimos 3 meses).
  • Infarto de miocardio menos de 6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio.
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inferior al 45%.
  • Intervalo QT corregido (QTc) > 480 mseg (si se realizó un ecocardiograma durante la selección).
• Mujeres que están embarazadas o amamantando. Las personas embarazadas están excluidas de este estudio porque copanlisib y nivolumab tienen el potencial de causar daño fetal según estudios relevantes en animales (consulte la información de prescripción correspondiente). Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes, se debe interrumpir la lactancia materna antes del tratamiento con copanlisib y nivolumab.