Copanlisib und Nivolumab bei der Behandlung von Patienten mit Richter-Transformation oder transformiertem indolentem Non-Hodgkin-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Diagnose Richter-Syndrom (RS; transformiertes CLL) oder indolentes NHL (follikuläres Lymphom [FL], lymphoplasmatisches Lymphom [LPL], Marginalzonen-Lymphom [MZL]) in Transformation. Nur Patienten mit einer Histologie des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL) sind für eine Transformation geeignet (z. B. sind Patienten mit einer Transformation in den Hodgkin-Lymphom-Subtyp nicht geeignet).
• Teilnehmer mit RS müssen mindestens 2 Zyklen vorheriger systemischer Therapie entweder für RS oder die zugrunde liegende CLL erhalten haben.
• Teilnehmer mit FL und anderen indolenten Lymphomen in der Transformation müssen >= 1 vorheriges Chemo-Immuntherapie-Schema (z. B. Rituximab/Cyclophosphamid/Doxorubicin/Prednison/Vincristin [R-CHOP] oder ähnliches) erhalten haben, das für >= 2 Zyklen verabreicht wurde, und haben beides gehabt dokumentierte Krankheitsprogression bis zum letzten Behandlungsschema oder refraktäre Krankheit und dürfen keine Kandidaten für eine autologe Stammzelltransplantation sein oder eine solche planen, oder müssen nach einer autologen Stammzelltransplantation, die mindestens 3 Monate vor der Studientherapie stattgefunden hat, einen Rückfall erlitten haben.
• Röntgenologisch messbare Lymphadenopathie (>= 1,5 cm) oder messbare extranodale Erkrankung.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.
• Gesamtbilirubin = < 2 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN).
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) weniger als 2,5 x institutioneller ULN.
• Geschätzte Kreatinin-Clearance (CrCL) unter Verwendung der Cockroft-Gault-Gleichung >= 30 ml/min.
• Blutplättchen >= 75.000/mm^3 (>= 25.000/mm^3, wenn das Knochenmark von der Krankheit betroffen ist; eine Transfusion ist nicht erlaubt, um dieses Niveau zu erreichen).
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1000/mm^3 (>= 500/mm^3 bei Krankheitsbeteiligung im Knochenmark).

• Teilnehmerinnen, die:

  • Sie sind vor dem Screening-Besuch mindestens 1 Jahr postmenopausal, ODER
  • Sind chirurgisch steril (d.h. Tubenligatur), ODER

  • Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen beim Screening ein negatives Beta-Human-Choriongonadotropin im Serum aufweisen und:

    • Zustimmen, gleichzeitig 1 hochwirksame Methode und 1 zusätzliche wirksame (Barriere-)Verhütungsmethode zu praktizieren, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 1 Monat nach der letzten Dosis von Copanlisib oder 5 Monate nach der letzten Dosis von Nivolumab, je nachdem, was später ist, oder
    • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. (Periodischer Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Post-Ovulationsmethoden] Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung. Frauen- und Männerkondome sollten nicht zusammen verwendet werden.).

• Männliche Patienten, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), müssen:

  • Stimmen Sie zu, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 1 Monat nach der letzten Dosis von Copanlisib, ODER, eine wirksame Barriere-Kontrazeption zu praktizieren
  • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt (periodische Abstinenz [z nicht akzeptable Verhütungsmethoden. Frauen- und Männerkondome sollten nicht zusammen verwendet werden.).
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Geschichte der allogenen Knochenmark- oder Organtransplantation.

• Vorheriger therapeutischer Eingriff mit einem der folgenden:

  • Therapeutische Anti-Krebs-Antikörper innerhalb von 2 Wochen.
  • Radio- oder Toxin-Immunkonjugate innerhalb von 10 Wochen.
  • Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen.
  • Alle anderen Chemotherapien innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studientherapie.
  • Gezielte Therapie - innerhalb von 6 Halbwertszeiten (z. B. 36 Stunden für Ibrutinib).

• Geschichte der früheren Malignität außer:

  • Mit kurativer Absicht behandelte Malignität und keine bekannte aktive Krankheit, die >= 2 Jahre vor Beginn der Therapie in der aktuellen Studie vorhanden war.
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna (Melanom in situ) ohne Anzeichen einer Erkrankung.
  • Angemessen behandelte In-situ-Karzinome (z. B. zervikal, ösophageal usw.) ohne Anzeichen einer Erkrankung.
  • Asymptomatischer Prostatakrebs, der mit der „Watch and Wait“-Strategie behandelt wird.
• Jedes unerwünschte Ereignis im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie, das sich nicht auf =< Grad 1 erholt hat (ausgenommen Alopezie Grad 2 und Neuropathie Grad 2).
• Chronischer Gebrauch von Kortikosteroiden in Dosen, die 15 mg Prednison pro Tag oder das Äquivalent überschreiten.
• Unkontrollierte Immunhämolyse oder Thrombozytopenie.
• Eine Geschichte der Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). HIV-positive Teilnehmer an einer antiretroviralen Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Copanlisib und/oder Nivolumab nicht teilnahmeberechtigt. Darüber hinaus besteht bei diesen Teilnehmern ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmark-unterdrückenden Therapie behandelt werden. Geeignete Studien werden bei Teilnehmern durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist.
• Größere Operation (unter Vollnarkose) innerhalb von 30 Tagen vor der Therapie.
• Nachweis eines aktiven Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) oder Vorgeschichte von HCV.
• Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen.
• Vorherige PD1-, PD-L-1- oder Checkpoint-Inhibitoren einschließlich CTLA4, Lag3, 41BB usw. innerhalb von 2 Jahren oder jederzeit, wenn sie mit der Absicht verabreicht werden, das Richter-Syndrom zu behandeln.
• Patienten mit einer aktiven, bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankung. Patienten mit Typ-I-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordert, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis), die keine systemische Behandlung erfordern, gut kontrolliertem Asthma und/oder leichter allergischer Rhinitis (saisonale Allergien) sind teilnahmeberechtigt.
• Nachweis einer Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS).
• Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studientherapie.
• Vorgeschichte oder gleichzeitiger Zustand einer interstitiellen Lungenerkrankung und/oder stark eingeschränkter Lungenfunktion.
• Patienten mit Hämoglobin (Hb) A1c > 8,5 % beim Screening.
• Unkontrollierte arterielle Hypertonie trotz optimaler medizinischer Behandlung (nach Einschätzung des Prüfarztes).
• Patienten mit unkontrollierter Koagulopathie oder Blutgerinnungsstörung.

• Die folgenden kardiovaskulären Anomalien:

  • Kongestive Herzinsuffizienz >= Klasse 3 Klasse der New York Heart Association (NYHA).
  • Instabile Angina (Angina-Symptome im Ruhezustand), neu aufgetretene Angina (Beginn innerhalb der letzten 3 Monate).
  • Myokardinfarkt weniger als 6 Monate vor Beginn der Studienbehandlung.
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) weniger als 45 %.
  • Korrigiertes QT-Intervall (QTc) > 480 ms (wenn während des Screenings ein Echokardiogramm durchgeführt wurde).
• Schwangere oder stillende Frauen. Schwangere sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Copanlisib und Nivolumab aufgrund relevanter Tierstudien das Potenzial haben, den Fötus zu schädigen (siehe entsprechende Verschreibungsinformationen). Da bei gestillten Säuglingen ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen besteht, sollte vor der Behandlung mit Copanlisib und Nivolumab abgestillt werden.