Copanlisib og Nivolumab til behandling af patienter med Richters transformation eller transformeret indolent non-Hodgkin lymfom

Inklusionskriterier:

• Diagnose af Richter syndrom (RS; transformeret CLL) eller indolent NHL (follikulært lymfom [FL], lymfoplasmacytisk lymfom [LPL], marginal zone lymfom [MZL]) i transformation. Kun patienter, der har diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) histologi, er kvalificerede til transformation (f.eks. er patienter med transformation til Hodgkin lymfom subtype ikke kvalificerede).
• Deltagere med RS skal have modtaget mindst 2 cyklusser af forudgående systemisk terapi for enten RS eller underliggende CLL.
• Deltagere med FL og andre indolente lymfomer i transformation skal have gennemgået >= 1 tidligere kemo-immunoterapi (f.eks. rituximab/cyclophosphamid/doxorubicin/prednison/vincristin [R-CHOP] eller lignende) administreret i >= 2 cyklusser og har haft enten dokumenteret sygdomsprogression til det seneste behandlingsregime eller refraktær sygdom og må ikke være kandidater til eller planlægge at forfølge autolog stamcelletransplantation, eller skal have tilbagefald efter autolog stamcelletransplantation, som fandt sted mindst 3 måneder før studieterapi.
• Radiografisk målbar lymfadenopati (>= 1,5 cm) eller målbar ekstranodal sygdom.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2.
• Total bilirubin =< 2 x institutionel øvre normalgrænse (ULN).
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALAT) mindre end 2,5 x institutionel ULN.
• Estimeret kreatininclearance (CrCL) ved hjælp af Cockroft-Gault-ligningen >= 30 ml/min.
• Blodplader >= 75.000/mm^3 (>= 25.000/mm^3, hvis det skyldes sygdomsinvolvering i knoglemarven; transfusion er ikke tilladt for at opnå dette niveau).
• Absolut neutrofiltal >= 1000/mm^3 (>= 500/mm^3 hvis det skyldes sygdomsinvolvering i knoglemarven).

• Kvindelige deltagere, der:

  • Er postmenopausale i mindst 1 år før screeningsbesøget, ELLER
  • Er kirurgisk sterile (dvs. tubal ligering), ELLER

  • Deltagere i den fødedygtige alder skal have et negativt serum beta-humant choriongonadotropin ved screening og:

    • Accepter at praktisere 1 yderst effektiv metode og 1 yderligere effektiv (barriere) præventionsmetode på samme tid fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til 1 måned efter den sidste dosis copanlisib eller 5 måneder efter den sidste dosis nivolumab, alt efter hvad der er senere, eller
    • Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ovulation metoder] abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder. Kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen.).

• Mandlige patienter, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status post-vasektomi), skal:

  • Accepter at praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og indtil 1 måned efter den sidste dosis copanlisib, ELLER
  • Accepter at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med den foretrukne og sædvanlige livsstil for forsøgspersonen (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder for den kvindelige partner] abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder. Kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen.).
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med allogen knoglemarv eller organtransplantation.

• Forudgående terapeutisk intervention med et af følgende:

  • Terapeutiske anti-cancer antistoffer inden for 2 uger.
  • Radio- eller toksin-immunokonjugater inden for 10 uger.
  • Strålebehandling inden for 2 uger.
  • Al anden kemoterapi inden for 3 uger før påbegyndelse af studieterapi.
  • Målrettet behandling - inden for 6 halveringstider (for eksempel 36 timer for ibrutinib).

• Anamnese med tidligere malignitet undtagen:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og ingen kendt aktiv sygdom til stede i >= 2 år forud for påbegyndelse af behandling på nuværende studie.
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna (melanom in situ) uden tegn på sygdom.
  • Tilstrækkeligt behandlet in situ carcinomer (f.eks. cervikal, esophageal osv.) uden tegn på sygdom.
  • Asymptomatisk prostatacancer håndteres med "se og vent"-strategi.
• Enhver uønsket hændelse relateret til tidligere behandling, som ikke er kommet sig til =< grad 1 (eksklusive grad 2 alopeci og grad 2 neuropati).
• Kronisk brug af kortikosteroider i doser, der overstiger 15 mg prednison pr. dag eller tilsvarende.
• Ukontrolleret immunhæmolyse eller trombocytopeni.
• En historie med human immundefektvirus (HIV) infektion. HIV-positive deltagere i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med copanlisib og/eller nivolumab. Derudover har disse deltagere øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi. Passende undersøgelser vil blive udført hos deltagere, der modtager antiretroviral kombinationsterapi, når det er indiceret.
• Større operation (under generel anæstesi) inden for 30 dage før behandling.
• Bevis på aktivt hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) eller historie med HCV.
• Levende vaccine inden for 30 dage.
• Tidligere PD1, PD-L 1 eller checkpoint-hæmmere inklusive CTLA4, Lag3, 41BB osv. inden for 2 år, eller på et hvilket som helst tidspunkt, hvis det administreres med det formål at behandle Richter syndrom.
• Personer med en aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Personer med type I diabetes mellitus, hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning, hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis), der ikke kræver systemisk behandling, velkontrolleret astma og/eller mild allergisk rhinitis (sæsonbestemt allergi) er kvalificerede.
• Bevis på involvering af centralnervesystemet (CNS).
• Brug af stærke CYP3A4-hæmmere eller -inducere inden for 2 uger før start af studiebehandling.
• Anamnese eller samtidig tilstand af interstitiel lungesygdom og/eller alvorligt nedsat lungefunktion.
• Patienter med hæmoglobin (Hb) A1c > 8,5 % ved screening.
• Ukontrolleret arteriel hypertension på trods af optimal medicinsk behandling (per investigators vurdering).
• Patienter med ukontrolleret koagulopati eller blødningsforstyrrelse.

• Følgende kardiovaskulære abnormiteter:

  • Kongestiv hjertesvigt >= klasse 3 New York Heart Association (NYHA) klasse.
  • Ustabil angina (anginasymptomer i hvile), nyopstået angina (debut inden for de sidste 3 måneder).
  • Myokardieinfarkt mindre end 6 måneder før start af studiebehandling.
  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) mindre end 45 %.
  • Korrigeret QT-interval (QTc) > 480 msek (hvis ekkokardiogram udføres under screening).
• Kvinder, der er gravide eller ammer. Gravide personer er udelukket fra denne undersøgelse, fordi copanlisib og nivolumab har potentiale til at forårsage fosterskader baseret på relevante dyreforsøg (se den relevante ordinationsinformation). Da der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser hos ammende spædbørn, bør amning/brystamning seponeres før behandling med copanlisib og nivolumab.