Copanlisibe e nivolumabe no tratamento de pacientes com transformação de Richter ou linfoma não Hodgkin indolente transformado

Critério de inclusão:

• Diagnóstico de síndrome de Richter (RS; LLC transformada) ou LNH indolente (linfoma folicular [FL], linfoma linfoplasmocítico [LPL], linfoma de zona marginal [MZL]) em transformação. Somente pacientes com histologia difusa de linfoma de grandes células B (DLBCL) são elegíveis para transformação (por exemplo, pacientes com transformação no subtipo de linfoma de Hodgkin não são elegíveis).
• Os participantes com RS devem ter recebido pelo menos 2 ciclos de terapia sistêmica prévia para RS ou LLC subjacente.
• Os participantes com FL e outros linfomas indolentes em transformação devem ter sido submetidos a >= 1 regime de quimioimunoterapia anterior (por exemplo, rituximabe/ciclofosfamida/doxorrubicina/prednisona/vincristina [R-CHOP] ou similar) administrado por >= 2 ciclos e tiveram progressão da doença documentada para o regime de tratamento mais recente, ou doença refratária e não deve ser candidato ou planejar realizar transplante autólogo de células-tronco, ou deve ter recidiva após transplante autólogo de células-tronco que ocorreu pelo menos 3 meses antes da terapia do estudo.
• Linfadenopatia mensurável radiograficamente (>= 1,5 cm) ou doença extranodal mensurável.
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.
• Bilirrubina total =< 2 x limite superior normal institucional (LSN).
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) inferior a 2,5 x LSN institucional.
• Depuração de creatinina estimada (CrCL) usando a equação de Cockroft-Gault >= 30 mL/min.
• Plaquetas >= 75.000/mm^3 (>= 25.000/mm^3 se devido a envolvimento de doença na medula óssea; transfusão não é permitida para atingir este nível).
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1000/mm^3 (>= 500/mm^3 se devido a envolvimento de doença na medula óssea).

• Participantes do sexo feminino que:

  • Estão na pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes da visita de triagem, OU
  • São cirurgicamente estéreis (ou seja, laqueadura tubária), OU

  • As participantes com potencial para engravidar devem ter soro beta-gonadotrofina coriônica humana negativo na triagem e:

    • Concordar em praticar 1 método altamente eficaz e 1 método adicional eficaz (barreira) de contracepção ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até 1 mês após a última dose de copanlisibe, ou 5 meses após a última dose de nivolumabe, o que for posterior, ou
    • Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (Abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação] retirada, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos aceitáveis ​​de contracepção. Os preservativos feminino e masculino não devem ser usados ​​juntos.).

• Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), devem:

  • Concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 1 mês após a última dose de copanlisibe, OU
  • Concordar em praticar abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e usual do sujeito (abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, sintotérmico, métodos pós-ovulação para a parceira] abstinência, apenas espermicidas e amenorreia lactacional são métodos anticoncepcionais não aceitáveis. Os preservativos feminino e masculino não devem ser usados ​​juntos.).
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• História de medula óssea alogênica ou transplante de órgão.

• Intervenção terapêutica prévia com qualquer um dos seguintes:

  • Anticorpos anti-câncer terapêuticos dentro de 2 semanas.
  • Radio ou toxina-imunoconjugados dentro de 10 semanas.
  • Radioterapia em 2 semanas.
  • Todas as outras quimioterapias dentro de 3 semanas antes do início da terapia do estudo.
  • Terapia direcionada - dentro de 6 meias-vidas (por exemplo, 36 horas para ibrutinibe).

• História de malignidade anterior, exceto:

  • Malignidade tratada com intenção curativa e nenhuma doença ativa conhecida presente por >= 2 anos antes do início da terapia no estudo atual.
  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno (melanoma in situ) sem evidência de doença.
  • Carcinomas in situ adequadamente tratados (por exemplo, cervical, esofágico, etc.) sem evidência de doença.
  • Câncer de próstata assintomático tratado com a estratégia "observe e espere".
• Qualquer evento adverso relacionado à terapia anterior que não tenha recuperado para =< grau 1 (excluindo alopecia de grau 2 e neuropatia de grau 2).
• Uso crônico de corticosteroides em doses superiores a 15 mg de prednisona por dia ou equivalente.
• Hemólise imune descontrolada ou trombocitopenia.
• História de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Participantes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com copanlisibe e/ou nivolumabe. Além disso, esses participantes correm maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula. Estudos apropriados serão realizados em participantes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.
• Cirurgia de grande porte (sob anestesia geral) 30 dias antes da terapia.
• Evidência de vírus ativo da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV), ou história de HCV.
• Vacina viva em 30 dias.
• Anteriormente, PD1, PD-L 1 ou inibidores de checkpoint, incluindo CTLA4, Lag3, 41BB etc. dentro de 2 anos, ou a qualquer momento se administrado com a intenção de tratar a síndrome de Richter.
• Indivíduos com uma doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Indivíduos com diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal, doenças de pele (como vitiligo, psoríase) que não requerem tratamento sistêmico, asma bem controlada e/ou rinite alérgica leve (alergias sazonais) são elegíveis.
• Evidência de envolvimento do sistema nervoso central (SNC).
• Uso de fortes inibidores ou indutores de CYP3A4 dentro de 2 semanas antes do início da terapia do estudo.
• Histórico ou condição concomitante de doença pulmonar intersticial e/ou função pulmonar gravemente prejudicada.
• Pacientes com hemoglobina (Hb) A1c > 8,5% na triagem.
• Hipertensão arterial não controlada apesar do tratamento médico ideal (de acordo com a avaliação do investigador).
• Pacientes com coagulopatia descontrolada ou distúrbio hemorrágico.

• As seguintes anormalidades cardiovasculares:

  • Insuficiência cardíaca congestiva >= classe 3 da New York Heart Association (NYHA).
  • Angina instável (sintomas de angina em repouso), angina de início recente (início nos últimos 3 meses).
  • Infarto do miocárdio menos de 6 meses antes do início do tratamento do estudo.
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) inferior a 45%.
  • Intervalo QT corrigido (QTc) > 480 mseg (se ecocardiograma realizado durante a triagem).
• Mulheres grávidas ou amamentando. Indivíduos grávidas são excluídos deste estudo porque copanlisib e nivolumab têm o potencial de causar danos fetais com base em estudos relevantes em animais (consulte as informações de prescrição apropriadas). Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes, a amamentação deve ser descontinuada antes do tratamento com copanlisibe e nivolumabe.