Kopanlisibi ja nivolumabi hoidettaessa potilaita, joilla on Richterin transformaatio tai muuntunut indolentti non-Hodgkin-lymfooma

Sisällyttämiskriteerit:

• Richterin oireyhtymän (RS; transformed CLL) tai indolentin NHL:n (follikulaarinen lymfooma [FL], lymfoplasmasyyttinen lymfooma [LPL], marginaalivyöhykkeen lymfooma [MZL]) diagnoosi transformaatiossa. Vain potilaat, joilla on diffuusi suurten B-solujen lymfooman (DLBCL) histologia, ovat kelvollisia transformaatioon (esimerkiksi potilaat, joilla on transformaatio Hodgkin-lymfooman alatyyppiin, eivät ole kelvollisia).
• RS-potilailla on oltava vähintään 2 sykliä aikaisempaa systeemistä hoitoa joko RS:n tai taustalla olevan CLL:n vuoksi.
• Osallistujille, joilla on FL ja muut indolenttiset lymfoomit transformaatiossa, on täytynyt olla yli 1 aiempi kemoimmunoterapia (esim. rituksimabi/syklofosfamidi/doksorubisiini/prednisoni/vinkristiini [R-CHOP] tai vastaava) yli 2 syklin ajan ja heillä on ollut joko dokumentoitu sairauden eteneminen viimeisimpään hoito-ohjelmaan tai refraktorinen sairaus, eikä hän saa olla ehdokas tai suunnittelemassa autologista kantasolusiirtoa, tai se ei saa olla uusiutunut vähintään 3 kuukautta ennen tutkimushoitoa suoritetun autologisen kantasolusiirron jälkeen.
• Radiografisesti mitattava lymfadenopatia (>= 1,5 cm) tai mitattavissa oleva solmukkeen ulkopuolinen sairaus.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​=< 2.
• Kokonaisbilirubiini = < 2 x normaalin yläraja (ULN).
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) alle 2,5 x laitoksen ULN.
• Arvioitu kreatiniinipuhdistuma (CrCL) käyttäen Cockroft-Gault-yhtälöä >= 30 ml/min.
• Verihiutaleet >= 75 000/mm^3 (>= 25 000/mm^3, jos syynä on luuytimessä esiintyvä sairaus; verensiirtoa ei sallita tämän tason saavuttamiseksi).
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1000/mm^3 (>= 500/mm^3, jos syynä on luuytimessä esiintyvä sairaus).

• Naispuoliset osallistujat:

  • ovat postmenopausaalisilla vähintään 1 vuoden ennen seulontakäyntiä, TAI
  • ovat kirurgisesti steriilejä (esim. munanjohtimen ligaation), TAI

  • Hedelmällisessä iässä olevilla osallistujilla on oltava negatiivinen seerumin beeta-ihmisen koriongonadotropiini seulonnassa ja:

    • suostut käyttämään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää ja yhtä tehokasta (este)ehkäisymenetelmää samanaikaisesti, tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta 1 kuukauden ajan viimeisen kopanlisibiannoksen jälkeen tai 5 kuukautta viimeisen nivolumabiannoksen jälkeen, kumpi on myöhemmin, tai
    • Suostu harjoittelemaan todellista raittiutta, kun se on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. (Jaksottainen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät] vieroitus, vain siittiöiden torjunta-aineet ja laktaatiomenorrea eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Naisten ja miesten kondomeja ei tule käyttää yhdessä.).

• Miespotilaiden, vaikka ne olisi steriloitu kirurgisesti (eli tila vasektomian jälkeen), on:

  • Sitoudu käyttämään tehokasta esteehkäisyä koko tutkimushoitojakson ajan ja kuukauden ajan viimeisen kopanlisibi-annoksen jälkeen, TAI
  • Sitoudu harjoittamaan todellista raittiutta, kun tämä on sopusoinnussa potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa (jaksollinen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät naispuoliselle kumppanille] vieroitus, vain siittiöiden torjunta-aineet ja laktaatiomenorrea ei hyväksytä ehkäisymenetelmiä. Naisten ja miesten kondomeja ei tule käyttää yhdessä.).
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

Poissulkemiskriteerit:

• Historiallinen allogeeninen luuydin tai elinsiirto.

• Aikaisempi terapeuttinen toimenpide jollakin seuraavista:

  • Terapeuttiset syövän vasta-aineet 2 viikon sisällä.
  • Radio- tai toksiini-immunokonjugaatit 10 viikon sisällä.
  • Sädehoito 2 viikon sisällä.
  • Kaikki muu kemoterapia 3 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
  • Kohdennettu hoito - 6 puoliintumisajan sisällä (esimerkiksi ibrutinibille 36 tuntia).

• Aiempi pahanlaatuisuus, paitsi:

  • Pahanlaatuinen syöpä, jota hoidettiin parantavalla tarkoituksella, eikä tunnettua aktiivista sairautta ollut olemassa >= 2 vuotta ennen hoidon aloittamista nykyisessä tutkimuksessa.
  • Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna (melanooma in situ) ilman taudin merkkejä.
  • Riittävästi hoidetut in situ -karsinoomat (esim. kohdunkaulan, ruokatorven jne.) ilman taudin merkkejä.
  • Oireeton eturauhassyöpä hoidettiin "katso ja odota" -strategialla.
• Kaikki aiempaan hoitoon liittyvät haittatapahtumat, jotka eivät ole parantuneet arvoon = < asteen 1 (lukuun ottamatta asteen 2 hiustenlähtöä ja asteen 2 neuropatiaa).
• Kortikosteroidien krooninen käyttö annoksina, jotka ylittävät 15 mg prednisonia päivässä tai vastaavaa.
• Hallitsematon immuunihemolyysi tai trombosytopenia.
• Historiallinen ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio. HIV-positiiviset osallistujat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia, koska kopanlisibin ja/tai nivolumabin kanssa on mahdollista farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia. Lisäksi näillä osallistujilla on lisääntynyt tappavien infektioiden riski, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla. Asianmukaiset tutkimukset suoritetaan osallistujille, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa tarvittaessa.
• Suuri leikkaus (yleanestesiassa) 30 päivän sisällä ennen hoitoa.
• Todisteet aktiivisesta hepatiitti B -viruksesta (HBV) tai hepatiitti C -viruksesta (HCV) tai HCV:stä.
• Elävä rokote 30 päivän sisällä.
• Aiemmat PD1-, PD-L1- tai tarkistuspisteestäjät, mukaan lukien CTLA4, Lag3, 41BB jne., 2 vuoden sisällä tai milloin tahansa, jos niitä on annettu Richterin oireyhtymän hoitoon.
• Potilaat, joilla on aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus. Potilaat, joilla on tyypin I diabetes, kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvausta, ihosairaudet (kuten vitiligo, psoriaasi), jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa, hyvin hallinnassa oleva astma ja/tai lievä allerginen nuha (kausiluonteiset allergiat) ovat kelvollisia.
• Todisteita keskushermoston (CNS) osallisuudesta.
• Vahvojen CYP3A4-estäjien tai induktorien käyttö 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Aiempi tai samanaikainen interstitiaalinen keuhkosairaus ja/tai vakavasti heikentynyt keuhkojen toiminta.
• Potilaat, joiden hemoglobiini (Hb) A1c > 8,5 % seulonnassa.
• Hallitsematon valtimoverenpaine optimaalisesta lääketieteellisestä hoidosta huolimatta (tutkijan arvion mukaan).
• Potilaat, joilla on hallitsematon koagulopatia tai verenvuotohäiriö.

• Seuraavat sydän- ja verisuonihäiriöt:

  • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta >= luokka 3 New York Heart Associationin (NYHA) luokka.
  • Epästabiili angina pectoris (angina-oireet levossa), uusi angina pectoris (alkanut viimeisen 3 kuukauden aikana).
  • Sydäninfarkti alle 6 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista.
  • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) alle 45 %.
  • Korjattu QT-aika (QTc) > 480 ms (jos sydämen kaikukuvaus tehtiin seulonnan aikana).
• Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät. Raskaana olevat henkilöt suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska kopanlisibi ja nivolumabi voivat aiheellisten eläinkokeiden perusteella aiheuttaa sikiövaurioita (katso asianmukaisia ​​lääkkeitä koskevia tietoja). Koska imeväisillä on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski, imetys/rintaruokinta on lopetettava ennen kopanlisibi- ja nivolumabihoitoa.