Copanlisib e Nivolumab nel trattamento di pazienti con trasformazione di Richter o linfoma non-Hodgkin indolente trasformato

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di sindrome di Richter (RS; LLC trasformata) o NHL indolente (linfoma follicolare [FL], linfoma linfoplasmocitico [LPL], linfoma della zona marginale [MZL]) in trasformazione. Solo i pazienti con istologia del linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) sono idonei alla trasformazione (ad esempio, i pazienti con trasformazione nel sottotipo di linfoma di Hodgkin non sono idonei).
• I partecipanti con RS devono aver ricevuto almeno 2 cicli di precedente terapia sistemica per RS ​​o CLL sottostante.
• I partecipanti con FL e altri linfomi indolenti in trasformazione devono essere stati sottoposti a >= 1 precedente regime di chemio-immunoterapia (ad esempio, rituximab/ciclofosfamide/doxorubicina/prednisone/vincristina [R-CHOP] o simili) somministrato per >= 2 cicli e hanno avuto o progressione documentata della malattia al regime di trattamento più recente o malattia refrattaria e non devono essere candidati o pianificare di perseguire il trapianto di cellule staminali autologhe o devono aver avuto una ricaduta dopo il trapianto di cellule staminali autologhe che ha avuto luogo almeno 3 mesi prima della terapia in studio.
• Linfoadenopatia misurabile radiograficamente (>= 1,5 cm) o malattia extranodale misurabile.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.
• Bilirubina totale = < 2 x limite superiore istituzionale della norma (ULN).
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) inferiori a 2,5 volte l'ULN istituzionale.
• Clearance della creatinina stimata (CrCL) utilizzando l'equazione di Cockroft-Gault >= 30 mL/min.
• Piastrine >= 75.000/mm^3 (>= 25.000/mm^3 se dovute a interessamento del midollo osseo; la trasfusione non è consentita per raggiungere questo livello).
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1000/mm^3 (>= 500/mm^3 se dovuta a interessamento della malattia nel midollo osseo).

• Partecipanti donne che:

  • Sono in postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE
  • Sono chirurgicamente sterili (es. legatura delle tube), O

  • I partecipanti in età fertile devono avere una gonadotropina corionica beta-umana sierica negativa allo screening e:

    • Accettare di praticare contemporaneamente 1 metodo altamente efficace e 1 metodo contraccettivo aggiuntivo efficace (barriera), dal momento della firma del consenso informato fino a 1 mese dopo l'ultima dose di copanlisib o 5 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab, qualunque sia dopo, o
    • Accetta di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione] sospensione, solo spermicidi e amenorrea da allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili. I preservativi femminili e maschili non devono essere usati insieme.).

• I pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (es. stato post-vasectomia) devono:

  • Accettare di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 1 mese dopo l'ultima dose di copanlisib, OPPURE
  • Accettare di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto (astinenza periodica [es. calendario, ovulazione, sintotermica, metodi post-ovulatori per la partner femminile] astinenza, soli spermicidi e amenorrea da allattamento sono metodi contraccettivi non accettabili. I preservativi femminili e maschili non devono essere usati insieme.).
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Storia di midollo osseo allogenico o trapianto di organi.

• Precedente intervento terapeutico con uno dei seguenti:

  • Anticorpi antitumorali terapeutici entro 2 settimane.
  • Radio- o tossina-immunoconiugati entro 10 settimane.
  • Radioterapia entro 2 settimane.
  • - Tutte le altre chemioterapie entro 3 settimane prima dell'inizio della terapia in studio.
  • Terapia mirata - entro 6 emivite (ad esempio, 36 ore per ibrutinib).

• Anamnesi di precedente tumore maligno eccetto:

  • Neoplasia trattata con intento curativo e nessuna malattia attiva nota presente per >= 2 anni prima dell'inizio della terapia nello studio in corso.
  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna (melanoma in situ) senza evidenza di malattia.
  • Carcinomi in situ adeguatamente trattati (ad esempio, cervicale, esofageo, ecc.) senza evidenza di malattia.
  • Carcinoma prostatico asintomatico gestito con strategia "watch and wait".
• Qualsiasi evento avverso correlato alla terapia precedente che non è tornato a =< grado 1 (escluse alopecia di grado 2 e neuropatia di grado 2).
• Uso cronico di corticosteroidi in dosi superiori a 15 mg di prednisone al giorno o equivalente.
• Emolisi immunitaria incontrollata o trombocitopenia.
• Una storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). I partecipanti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con copanlisib e/o nivolumab. Inoltre, questi partecipanti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Saranno intrapresi studi appropriati nei partecipanti che ricevono terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.
• Chirurgia maggiore (in anestesia generale) entro 30 giorni prima della terapia.
• Evidenza di virus dell'epatite B attivo (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) o storia di HCV.
• Vaccino vivo entro 30 giorni.
• Precedente PD1, PD-L 1 o inibitori del checkpoint inclusi CTLA4, Lag3, 41BB ecc. entro 2 anni o in qualsiasi momento se somministrati con l'intento di trattare la sindrome di Richter.
• Soggetti con una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Sono ammessi soggetti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che richieda solo sostituzione ormonale, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi) che non richiedono trattamento sistemico, asma ben controllato e/o rinite allergica lieve (allergie stagionali).
• Evidenza del coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC).
• Uso di potenti inibitori o induttori del CYP3A4 nelle 2 settimane precedenti l'inizio della terapia in studio.
• Anamnesi o condizione concomitante di malattia polmonare interstiziale e/o funzionalità polmonare gravemente compromessa.
• Pazienti con emoglobina (Hb) A1c > 8,5% allo screening.
• Ipertensione arteriosa incontrollata nonostante una gestione medica ottimale (secondo la valutazione dello sperimentatore).
• Pazienti con coagulopatia incontrollata o disturbi della coagulazione.

• Le seguenti anomalie cardiovascolari:

  • Insufficienza cardiaca congestizia >= classe 3 Classe New York Heart Association (NYHA).
  • Angina instabile (sintomi di angina a riposo), angina di nuova insorgenza (insorgenza negli ultimi 3 mesi).
  • Infarto del miocardio meno di 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore al 45%.
  • Intervallo QT corretto (QTc) > 480 msec (se l'ecocardiogramma è stato eseguito durante lo screening).
• Donne in gravidanza o allattamento. Le persone in gravidanza sono escluse da questo studio perché copanlisib e nivolumab hanno il potenziale di causare danni al feto sulla base di studi sugli animali pertinenti (fare riferimento alle informazioni prescrittive appropriate). Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti, l'allattamento al seno/torace deve essere interrotto prima del trattamento con copanlisib e nivolumab.