Kopanlizyb i niwolumab w leczeniu pacjentów z transformacją Richtera lub transformowanym, powolnym chłoniakiem nieziarniczym

Kryteria przyjęcia:

• Rozpoznanie zespołu Richtera (RS; transformowana PBL) lub łagodnego NHL (chłoniak grudkowy [FL], chłoniak limfoplazmocytowy [LPL], chłoniak strefy brzeżnej [MZL]) w okresie transformacji. Tylko pacjenci z histologią rozlanego chłoniaka z dużych komórek B (DLBCL) kwalifikują się do transformacji (na przykład pacjenci z transformacją do podtypu chłoniaka Hodgkina nie kwalifikują się).
• Uczestnicy z RS musieli przejść co najmniej 2 cykle wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej z powodu RS lub PBL.
• Uczestnicy z FL i innymi łagodnymi chłoniakami w okresie transformacji musieli przejść >= 1 schemat chemioimmunoterapii (np. rytuksymab/cyklofosfamid/doksorubicyna/prednizon/winkrystyna [R-CHOP] lub podobny) podawany przez >= 2 cykle udokumentowana progresja choroby do najnowszego schematu leczenia lub choroba oporna na leczenie i nie mogą być kandydatami do autologicznego przeszczepu komórek macierzystych ani planować takiego przeszczepu lub nawrót choroby nastąpił po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych, który miał miejsce co najmniej 3 miesiące przed badaną terapią.
• Powiększenie węzłów chłonnych mierzalne radiologicznie (>= 1,5 cm) lub mierzalna choroba pozawęzłowa.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.
• Bilirubina całkowita =< 2 x instytucjonalna górna granica normy (GGN).
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) poniżej 2,5 x ULN w placówce.
• Szacunkowy klirens kreatyniny (CrCL) za pomocą równania Cockrofta-Gaulta >= 30 ml/min.
• Płytki krwi >= 75 000/mm^3 (>= 25 000/mm^3, jeśli z powodu zajęcia szpiku kostnego przez chorobę; transfuzja nie pozwala osiągnąć tego poziomu).
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1000/mm^3 (>= 500/mm^3, jeśli choroba dotyczy szpiku kostnego).

• Uczestniczki, które:

  • są po menopauzie przez co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową, LUB
  • są sterylne chirurgicznie (tj. podwiązanie jajowodów), LUB

  • Uczestniczki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej w surowicy podczas badania przesiewowego oraz:

    • wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie 1 wysoce skutecznej metody antykoncepcji i 1 dodatkowej skutecznej (barierowej) metody antykoncepcji od momentu podpisania świadomej zgody przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki copanlisibu lub 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki niwolumabu, w zależności od tego, co nastąpi później, lub
    • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne] odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji. Prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie należy używać razem.).

• Pacjenci płci męskiej, nawet jeśli zostali wysterylizowani chirurgicznie (tj. stan po wazektomii), muszą:

  • Zgodzić się na stosowanie skutecznej antykoncepcji mechanicznej przez cały okres leczenia w ramach badania i przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki copanlizybu LUB
  • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjentki (okresowa abstynencja [np. niedopuszczalne metody antykoncepcji. Prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie należy używać razem.).
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Historia allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego lub narządu.

• Wcześniejsza interwencja terapeutyczna z którymkolwiek z poniższych:

  • Terapeutyczne przeciwciała przeciwnowotworowe w ciągu 2 tygodni.
  • Radio- lub toksyny-immunokoniugaty w ciągu 10 tygodni.
  • Radioterapia w ciągu 2 tygodni.
  • Wszystkie inne chemioterapie w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem badanej terapii.
  • Terapia celowana - w ciągu 6 okresów półtrwania (np. 36 godzin dla ibrutynibu).

• Historia wcześniejszego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem:

  • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby występującej przez >= 2 lata przed rozpoczęciem leczenia w bieżącym badaniu.
  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna (czerniak in situ) bez objawów choroby.
  • Odpowiednio leczone raki in situ (np. szyjki macicy, przełyku itp.) bez objawów choroby.
  • Bezobjawowy rak prostaty leczony za pomocą strategii „obserwuj i czekaj”.
• Jakiekolwiek zdarzenie niepożądane związane z wcześniejszą terapią, które nie powróciło do =< stopnia 1 (z wyłączeniem łysienia stopnia 2 i neuropatii stopnia 2).
• Przewlekłe stosowanie kortykosteroidów w dawkach przekraczających 15 mg prednizonu na dobę lub równoważne.
• Niekontrolowana hemoliza immunologiczna lub małopłytkowość.
• Historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Uczestnicy HIV-pozytywni poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne z copanlisibem i/lub niwolumabem. Ponadto ci uczestnicy są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji podczas leczenia supresją szpiku kostnego. Odpowiednie badania zostaną podjęte u uczestników otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane.
• Duży zabieg chirurgiczny (w znieczuleniu ogólnym) w ciągu 30 dni przed terapią.
• Dowody aktywnego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) lub historii HCV.
• Żywa szczepionka w ciągu 30 dni.
• Wcześniejsze inhibitory PD1, PD-L 1 lub punktów kontrolnych, w tym CTLA4, Lag3, 41BB itp. w ciągu 2 lat lub w jakimkolwiek momencie, jeśli są podawane z zamiarem leczenia zespołu Richtera.
• Pacjenci z czynną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Kwalifikują się osoby z cukrzycą typu I, niedoczynnością tarczycy wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, chorobami skóry (takimi jak bielactwo, łuszczyca) niewymagającymi leczenia ogólnoustrojowego, dobrze kontrolowaną astmą i/lub łagodnym alergicznym nieżytem nosa (alergie sezonowe).
• Dowody zajęcia ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
• Stosowanie silnych inhibitorów lub induktorów CYP3A4 w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badanej terapii.
• Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie lub współistniejąca choroba płuc i/lub ciężkie upośledzenie czynności płuc.
• Pacjenci z hemoglobiną (Hb) A1c > 8,5% podczas badania przesiewowego.
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze pomimo optymalnego postępowania medycznego (według oceny badacza).
• Pacjenci z niekontrolowaną koagulopatią lub skazą krwotoczną.

• Następujące nieprawidłowości sercowo-naczyniowe:

  • Zastoinowa niewydolność serca >= klasa 3 Klasa New York Heart Association (NYHA).
  • Niestabilna dusznica bolesna (objawy dusznicy bolesnej w spoczynku), dusznica bolesna o nowym początku (początek w ciągu ostatnich 3 miesięcy).
  • Zawał mięśnia sercowego mniej niż 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) poniżej 45%.
  • Skorygowany odstęp QT (QTc) > 480 ms (jeśli wykonano echokardiogram podczas badania przesiewowego).
• Kobiety w ciąży lub karmiące. Osoby w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ copanlisib i niwolumab mogą potencjalnie powodować uszkodzenie płodu na podstawie odpowiednich badań na zwierzętach (należy zapoznać się z odpowiednią drukiem informacyjnym). Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, przed rozpoczęciem leczenia kopanlizybem i niwolumabem należy przerwać karmienie piersią/karmienie piersią.