Studie k hodnocení bezpečnosti, FK a PD APG-2575 u pacientů s hematologickými malignitami

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥18 let.
2. Histologicky potvrzená diagnóza chronické lymfocytární leukémie nebo non-Hodgkinského lymfomu, jako je lymfom z plášťových buněk, difuzní velkobuněčný B lymfom, Waldenstromova makroglobulinémie (WM).
3. Pacient musí mít relabující nebo refrakterní léčbu, netolerovat ji nebo být považován za nezpůsobilou pro terapie, o nichž je známo, že poskytují klinický přínos.
4. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce.
5. Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0 -1 při eskalaci dávky; 0-2 v expanzi dávky.
6. Korigovaný QT interval ≤ 450 ms u mužů a ≤ 470 ms u žen.

7. Přiměřená funkce kostní dřeně nezávislá na růstovém faktoru:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,0 ​​X 10E9/l.
   2. Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl.
   3. Počet krevních destiček ≥ 30 X 10E9/l (vstupní počet krevních destiček musí být nezávislý na transfuzi do 7 dnů po první dávce).

8. Přiměřená funkce ledvin a jater, jak naznačuje:

   1. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN); pokud je sérový kreatinin > 1,5 X ULN, clearance kreatininu musí být ≥ 60 ml/min.
   2. Celkový bilirubin ≤1,5 ​​x ULN, kromě subjektu se známým Gilbertovým syndromem.
   3. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) <2,5 x ULN.
   4. Alkalická fosfatáza < 2,5 x ULN a < 5 x pro kostní metastázy a/nebo žádné metastázy v jaterním parenchymu při screeningovém rentgenovém vyšetření.
   5. Tromboplastinový čas (aPTT)≤1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační terapii, pokud je protrombinový čas (PT) nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií.
9. Ochota mužů i žen ve fertilním věku používat antikoncepci metodou, kterou zkoušející považuje za účinnou, po celou dobu léčby a alespoň tři měsíce po poslední dávce studovaného léku Postmenopauzální ženy musí mít amenoreu. alespoň 12 měsíců, aby se uvažovalo o možnosti neplodit děti. Všichni partneři musí mít stejnou ochotu používat metody antikoncepce po celou dobu léčby a také po dobu nejméně tří měsíců po poslední dávce studovaného léku.
10. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas (formulář souhlasu musí podepsat pacient před jakýmikoli postupy specifickými pro studii).
11. Ochota a schopnost dodržovat studijní postupy a navazující zkoušky.

Kritéria vyloučení:

Do této studie nebudou zařazeni pacienti, kteří splňují některé z následujících vylučovacích kritérií:

1. Předchozí anamnéza alogenní buněčné transplantace.
2. U subjektů byl diagnostikován Burkittův lymfom, Burkittův lymfom nebo lymfoblastický lymfom/leukémie.
3. Podstoupili chemoterapii během 14 dnů před vstupem do studie.
4. Přijaté biologické (< 28 dnů), cílené terapie s malými molekulami (< 5 poločasu) nebo jiná protirakovinná terapie do 21 dnů od vstupu do studie.
5. Souběžná léčba zkoumanou látkou, 14 dní u látek s malou molekulou a/nebo 28 dní u biologické léčby před první dávkou terapie.
6. Ozáření do 14 dnů od vstupu do studie, ozáření hrudníku do 28 dnů od vstupu do studie.
7. Má gastrointestinální stavy, které by mohly ovlivnit absorpci APG-2575 podle názoru zkoušejícího.
8. Má známé aktivní postižení centrálního nervového systému (CNS).
9. Přetrvávání toxicit v důsledku předchozí radioterapie nebo chemoterapie, které se nezotavily na ≤ 1. stupeň s výjimkou alopecie nebo neuropatie.
10. Neschopnost adekvátně se zotavit, jak posoudil zkoušející, z předchozích chirurgických zákroků. Pacienti s aktivním hojením ran, pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok do 28 dnů od vstupu do studie, a pacienti, kteří měli menší chirurgický zákrok do 14 dnů od vstupu do studie.
11. Nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu nebo procedura koronární revaskularizace do 180 dnů od vstupu do studie.
12. Aktivní revmatoidní artritida (RA), aktivní zánětlivé onemocnění střev nebo jakékoli jiné onemocnění nebo stav spojený s chronickým zánětem.
13. Aktivní infekce vyžadující systémovou antibiotickou/antifungální léčbu, známá klinicky aktivní infekce hepatitidy B nebo C nebo známé onemocnění HIV.
14. Známá nebo suspektní Wilsonova choroba nebo jiné stavy, které ovlivňují akumulaci nebo regulaci mědi.
15. Nekontrolované souběžné onemocnění zahrnující, ale bez omezení na: symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
16. Poslední léčbou pro subjekt před podepsáním informovaného souhlasu byla léčba bcl-2 cíleným lékem (pokud subjekt podstoupil léčbu inhibitorem bcl-2, ale nevyvinul se u něj léková rezistence, mohl být zahrnut do této studie).
17. Anamnéza sekundárních aktivních malignit v posledních 2 letech. Avšak adekvátně léčená povrchová rakovina kůže jiná než melanom, in situ rakovina děložního čípku déle než 4 týdny nebo rakovina prostaty nevyžadující žádnou léčbu a pod dohledem před zařazením do studie nebudou považovány za vylučující.
18. Je známo, že je alergický na složky studovaného léku nebo jejich analogy.
19. Těhotenství nebo kojení nebo těhotenství se očekává během období studie nebo do 3 měsíců po posledním podání APG-2575.
20. Jakýkoli jiný stav nebo okolnost, která by podle názoru zkoušejícího učinila pacienta nevhodným pro účast ve studii.