Un estudio para evaluar la seguridad, PK y PD de APG-2575 en pacientes con neoplasias malignas hematológicas

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥18 años.
2. Diagnóstico confirmado histológicamente de leucemia linfocítica crónica o linfoma no Hodgkin, como el linfoma de células del manto, el linfoma difuso de células B grandes, la macroglobulinemia de Waldenstrom (WM).
3. El paciente debe haber recaído o ser refractario, intolerante o no ser elegible para terapias que se sabe que brindan un beneficio clínico.
4. Esperanza de vida ≥ 3 meses.
5. Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG): 0 -1 en aumento de dosis; 0-2 en expansión de dosis.
6. Intervalo QT corregido ≤450ms en hombres y ≤470ms en mujeres.

7. Función adecuada de la médula ósea independiente del factor de crecimiento:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,0 ​​X 10E9/L.
   2. Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL.
   3. Recuento de plaquetas ≥ 30 X 10E9/L (el recuento de plaquetas de entrada debe ser independiente de la transfusión dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis).

8. Función renal y hepática adecuada según lo indicado por:

   1. Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN); si la creatinina sérica es >1,5 X ULN, la depuración de creatinina debe ser ≥60 ml/min.
   2. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x ULN, excepto sujetos con síndrome de Gilbert conocido.
   3. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) <2,5 x LSN.
   4. Fosfatasa alcalina < 2,5 x ULN y < 5 x para metástasis óseas y/o sin metástasis parenquimatosas hepáticas en el examen radiográfico de detección.
   5. Tiempo de tromboplastina (aPTT)≤1,5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el tiempo de protrombina (PT) o aPTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
9. Voluntad de los pacientes masculinos y femeninos en edad fértil de usar un método anticonceptivo que el investigador considere efectivo durante todo el período de tratamiento y durante al menos tres meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Las mujeres posmenopáusicas deben tener amenorrea durante al menos 12 meses para que se considere que no tiene capacidad para procrear. Todos los socios deben tener la misma disposición a los métodos anticonceptivos durante todo el período de tratamiento y también durante al menos tres meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
10. Capacidad para comprender y disposición para firmar un formulario de consentimiento informado por escrito (el formulario de consentimiento debe ser firmado por el paciente antes de cualquier procedimiento específico del estudio).
11. Voluntad y capacidad para cumplir con los procedimientos del estudio y el examen de seguimiento.

Criterio de exclusión:

Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no deben participar en este estudio:

1. Antecedentes previos de alotrasplante de células.
2. Los sujetos han sido diagnosticados con linfoma de Burkitt, linfoma similar a Burkitt o linfoma/leucemia linfoblástica.
3. Recibió quimioterapia dentro de los 14 días anteriores al ingreso al estudio.
4. Recibió terapias biológicas (< 28 días), de moléculas pequeñas dirigidas (< 5 de vida media) u otra terapia contra el cáncer dentro de los 21 días posteriores al ingreso al estudio.
5. Tratamiento concurrente con un agente en investigación, 14 días para agentes de pequeño peso molecular y/o 28 días para tratamiento biológico antes de la primera dosis de terapia.
6. Radiación dentro de los 14 días posteriores al ingreso al estudio, radiación torácica dentro de los 28 días posteriores al ingreso al estudio.
7. Tiene condiciones gastrointestinales que podrían afectar la absorción de APG-2575 a juicio del Investigador.
8. Tiene compromiso activo conocido del sistema nervioso central (SNC).
9. Continuidad de las toxicidades debidas a agentes de radioterapia o quimioterapia previos que no se recuperan a ≤ Grado 1, excepto alopecia o neuropatía.
10. Fracaso en la recuperación adecuada, a juicio del investigador, de procedimientos quirúrgicos previos. Pacientes con cicatrización activa de heridas, pacientes que se sometieron a una cirugía mayor dentro de los 28 días posteriores al ingreso al estudio y pacientes que se sometieron a una cirugía menor dentro de los 14 días posteriores al ingreso al estudio.
11. Angina inestable, infarto de miocardio o procedimiento de revascularización coronaria dentro de los 180 días posteriores al ingreso al estudio.
12. Artritis reumatoide (AR) activa, enfermedad inflamatoria intestinal activa o cualquier otra enfermedad o afección asociada con inflamación crónica.
13. Infección activa que requiere medicación sistémica antibiótica/antifúngica, infección por hepatitis B o C clínicamente activa conocida o enfermedad por VIH conocida.
14. Enfermedad de Wilson conocida o sospechada, u otras condiciones que afectan la acumulación o regulación del cobre.
15. Enfermedad concurrente no controlada que incluye, entre otras: insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
16. El último tratamiento para el sujeto antes de firmar el consentimiento informado fue un tratamiento farmacológico dirigido con bcl-2 (si el sujeto había recibido tratamiento con un inhibidor de bcl-2 pero no desarrolló resistencia a los medicamentos, podría incluirse en este estudio).
17. Antecedentes de neoplasias malignas activas secundarias en los últimos 2 años. Sin embargo, el cáncer de piel superficial tratado adecuadamente que no sea melanoma, el cáncer de cuello uterino in situ durante más de 4 semanas o el cáncer de próstata que no requiera ningún tratamiento y esté bajo vigilancia antes de la inscripción no se considerarán excluyentes.
18. Conocido por ser alérgico a los ingredientes del fármaco del estudio o sus análogos.
19. Embarazo o lactancia, o se espera un embarazo durante el período de estudio o dentro de los 3 meses posteriores a la última administración de APG-2575.
20. Cualquier otra condición o circunstancia que, a juicio del investigador, haga que el paciente no sea apto para participar en el estudio.