Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit, PK und PD von APG-2575 bei Patienten mit hämatologischen Malignomen

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥18 Jahre alt.
2. Histologisch bestätigte Diagnose einer chronischen lymphatischen Leukämie oder eines Non-Hodgkin-Lymphoms wie Mantelzell-Lymphom, diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, Waldenstrom-Makroglobulinämie (MW).
3. Der Patient muss einen Rückfall erlitten haben oder refraktär gegenüber Therapien sein, die bekanntermaßen einen klinischen Nutzen bieten, oder als ungeeignet für Therapien angesehen werden.
4. Lebenserwartung ≥ 3 Monate.
5. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0–1 bei Dosiseskalation; 0-2 in Dosiserweiterung.
6. Korrigiertes QT-Intervall ≤ 450 ms bei Männern und ≤ 470 ms bei Frauen.

7. Ausreichende Knochenmarkfunktion unabhängig vom Wachstumsfaktor:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 10E9/l.
   2. Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl.
   3. Thrombozytenzahl ≥ 30 x 10E9/l (die Eingangs-Thrombozytenzahl muss innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis transfusionsunabhängig sein).

8. Angemessene Nieren- und Leberfunktion wie angezeigt durch:

   1. Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); Wenn das Serumkreatinin > 1,5 x ULN ist, muss die Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min betragen.
   2. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN, außer Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom.
   3. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) < 2,5 x ULN.
   4. Alkalische Phosphatase < 2,5 x ULN und < 5 x für Knochenmetastasen und/oder keine Leberparenchymmetastasen bei der radiologischen Screening-Untersuchung.
   5. Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die Prothrombinzeit (PT) oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt.
9. Bereitschaft sowohl männlicher als auch weiblicher Patienten im gebärfähigen Alter, während des gesamten Behandlungszeitraums und für mindestens drei Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine Verhütungsmethode anzuwenden, die vom Prüfarzt als wirksam erachtet wird Frauen nach der Menopause müssen amenorrhoisch sein mindestens 12 Monate, um als nicht gebärfähig angesehen zu werden. Alle Partner müssen die gleiche Bereitschaft zu Verhütungsmethoden während des gesamten Behandlungszeitraums und auch für mindestens drei Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments haben.
10. Fähigkeit, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen (die Einwilligungserklärung muss vom Patienten vor allen studienspezifischen Verfahren unterschrieben werden).
11. Bereitschaft und Fähigkeit zur Einhaltung von Studienabläufen und Nachprüfungen.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, dürfen nicht in diese Studie aufgenommen werden:

1. Vorgeschichte der allogenen Zelltransplantation.
2. Bei den Probanden wurde Burkitt-Lymphom, Burkitt-ähnliches Lymphom oder lymphoblastisches Lymphom/Leukämie diagnostiziert.
3. Chemotherapie innerhalb von 14 Tagen vor Eintritt in die Studie erhalten.
4. Erhaltene biologische (< 28 Tage), zielgerichtete Therapien mit kleinen Molekülen (< 5 Halbwertszeit) oder eine andere Krebstherapie innerhalb von 21 Tagen nach Studieneintritt.
5. Gleichzeitige Behandlung mit einem Prüfpräparat, 14 Tage bei niedermolekularen Wirkstoffen und/oder 28 Tage bei Behandlung mit Biologika vor der ersten Therapiedosis.
6. Bestrahlung innerhalb von 14 Tagen nach Studieneintritt, Thoraxbestrahlung innerhalb von 28 Tagen nach Studieneintritt.
7. Hat Magen-Darm-Erkrankungen, die nach Ansicht des Ermittlers die Absorption von APG-2575 beeinträchtigen könnten.
8. Hat eine bekannte aktive Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS).
9. Fortsetzung von Toxizitäten aufgrund früherer Strahlen- oder Chemotherapiemittel, die sich nicht auf ≤ Grad 1 erholen, außer Alopezie oder Neuropathie.
10. Unzureichende Erholung nach Einschätzung des Prüfarztes von früheren chirurgischen Eingriffen. Patienten mit aktiver Wundheilung, Patienten, die sich innerhalb von 28 Tagen nach Studieneintritt einer größeren Operation unterzogen haben, und Patienten, die sich innerhalb von 14 Tagen nach Studieneintritt einer kleineren Operation unterzogen haben.
11. Instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt oder ein Koronarrevaskularisationsverfahren innerhalb von 180 Tagen nach Studieneintritt.
12. Aktive rheumatoide Arthritis (RA), aktive entzündliche Darmerkrankung oder jede andere Krankheit oder Erkrankung, die mit einer chronischen Entzündung verbunden ist.
13. Aktive Infektion, die eine systemische antibiotische/antimykotische Medikation erfordert, bekannte klinisch aktive Hepatitis-B- oder -C-Infektion oder bekannte HIV-Erkrankung.
14. Bekannte oder vermutete Wilson-Krankheit oder andere Zustände, die die Kupferakkumulation oder -regulierung beeinflussen.
15. Unkontrollierte gleichzeitige Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
16. Die letzte Behandlung für den Probanden vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung war eine gezielte bcl-2-medikamentöse Behandlung (wenn der Proband eine Behandlung mit bcl-2-Inhibitoren erhalten hatte, aber keine Arzneimittelresistenz entwickelte, konnte er in diese Studie aufgenommen werden).
17. Vorgeschichte sekundärer aktiver Malignome innerhalb der letzten 2 Jahre. Jedoch werden angemessen behandelter oberflächlicher Hautkrebs außer Melanom, In-situ-Zervixkrebs länger als 4 Wochen oder Prostatakrebs, der keine Behandlung erfordert und vor der Einschreibung überwacht wird, nicht als Ausschluss angesehen.
18. Bekanntermaßen allergisch gegen die Inhaltsstoffe von Arzneimitteln oder deren Analoga.
19. Schwangerschaft oder Stillzeit oder Schwangerschaft wird während des Studienzeitraums oder innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Verabreichung von APG-2575 erwartet.
20. Jeder andere Zustand oder Umstand, der den Patienten nach Ansicht des Prüfarztes für die Teilnahme an der Studie ungeeignet machen würde.