Uno studio per valutare la sicurezza, PK e PD di APG-2575 in pazienti con neoplasie ematologiche

Criterio di inclusione:

1. Età ≥18 anni.
2. Diagnosi istologicamente confermata di leucemia linfocitica cronica o linfoma non-Hodgkin come linfoma mantellare, linfoma diffuso a grandi cellule B, macroglobulinemia di Waldenstrom (WM).
3. Il paziente deve essere recidivato o refrattario, intollerante o considerato non idoneo a terapie note per fornire benefici clinici.
4. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi.
5. Performance Status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0 -1 nell'aumento della dose; 0-2 nell'espansione della dose.
6. Intervallo QT corretto ≤450ms nei maschi e ≤470ms nelle femmine.

7. Adeguata funzione del midollo osseo indipendente dal fattore di crescita:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,0 ​​X 10E9/L.
   2. Emoglobina ≥ 8,0 g/dL.
   3. Conta piastrinica ≥ 30 X 10E9/L (la conta piastrinica all'ingresso deve essere indipendente dalla trasfusione entro 7 giorni dalla prima dose).

8. Adeguata funzionalità renale ed epatica come indicato da:

   1. Creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN); se la creatinina sierica è >1,5 X ULN, la clearance della creatinina deve essere ≥60 mL/min.
   2. Bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN, ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert nota.
   3. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) <2,5 x ULN.
   4. Fosfatasi alcalina < 2,5 x ULN e < 5 x per metastasi ossee e/o nessuna metastasi parenchimale epatica all'esame radiografico di screening.
   5. Tempo di tromboplastina (aPTT)≤1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che il tempo di protrombina (PT) o aPTT rientra nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.
9. Disponibilità da parte di entrambi i pazienti maschi e femmine in età fertile, di utilizzare la contraccezione con un metodo ritenuto efficace dallo sperimentatore, per tutto il periodo di trattamento e per almeno tre mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio Le donne in postmenopausa devono essere amenorroiche per almeno 12 mesi da considerare non potenzialmente fertili. Tutti i partner devono avere la stessa disponibilità per i metodi contraccettivi durante tutto il periodo di trattamento e anche per almeno tre mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
10. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un modulo di consenso informato scritto (il modulo di consenso deve essere firmato dal paziente prima di qualsiasi procedura specifica dello studio).
11. Disponibilità e capacità di rispettare le procedure di studio e l'esame di follow-up.

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione non devono essere arruolati in questo studio:

1. Precedenti di trapianto di cellule allogeniche.
2. Ai soggetti è stato diagnosticato linfoma di Burkitt, linfoma simile a Burkitt o linfoma/leucemia linfoblastica.
3. - Ha ricevuto chemioterapia entro 14 giorni prima dell'ingresso nello studio.
4. Ricevuto biologico (<28 giorni), terapie mirate a piccole molecole (<5 emivita) o altra terapia antitumorale entro 21 giorni dall'ingresso nello studio.
5. Trattamento concomitante con un agente sperimentale, 14 giorni per piccoli agenti molecolari e/o 28 giorni per il trattamento biologico prima della prima dose di terapia.
6. Radiazioni entro 14 giorni dall'ingresso nello studio, radiazioni toraciche entro 28 giorni dall'ingresso nello studio.
7. Ha condizioni gastrointestinali che potrebbero influenzare l'assorbimento di APG-2575 secondo l'opinione dello sperimentatore.
8. È noto un coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale (SNC).
9. Continuazione di tossicità dovute a precedenti agenti radioterapici o chemioterapici che non recuperano a ≤ Grado 1 eccetto alopecia o neuropatia.
10. Mancato recupero adeguato, come giudicato dallo sperimentatore, da precedenti procedure chirurgiche. Pazienti con guarigione attiva della ferita, pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni dall'ingresso nello studio e pazienti che hanno subito un intervento chirurgico minore entro 14 giorni dall'ingresso nello studio.
11. Angina instabile, infarto del miocardio o procedura di rivascolarizzazione coronarica entro 180 giorni dall'ingresso nello studio.
12. Artrite reumatoide attiva (AR), malattia infiammatoria intestinale attiva o qualsiasi altra malattia o condizione associata a infiammazione cronica.
13. Infezione attiva che richiede farmaci antibiotici/antimicotici sistemici, infezione da epatite B o C clinicamente attiva nota o malattia da HIV nota.
14. Malattia di Wilson nota o sospetta o altre condizioni che influenzano l'accumulo o la regolazione del rame.
15. Malattie concomitanti non controllate incluse, ma non limitate a: insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
16. L'ultimo trattamento per il soggetto prima della firma del consenso informato è stato il trattamento farmacologico mirato a bcl-2 (se il soggetto aveva ricevuto un trattamento con un inibitore di bcl-2 ma non ha sviluppato resistenza ai farmaci, potrebbe essere incluso in questo studio).
17. Storia di tumori maligni secondari attivi negli ultimi 2 anni. Tuttavia, il cancro della pelle superficiale adeguatamente trattato diverso dal melanoma, il cancro della cervice in situ per più di 4 settimane o il cancro alla prostata che non richiede alcun trattamento e sotto sorveglianza prima dell'arruolamento non saranno considerati esclusi.
18. Noto per essere allergico agli ingredienti dei farmaci studiati o ai loro analoghi.
19. Gravidanza o allattamento o gravidanza è prevista durante il periodo di studio o entro 3 mesi dopo l'ultima somministrazione di APG-2575.
20. Qualsiasi altra condizione o circostanza che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente non idoneo alla partecipazione allo studio.