Um estudo para avaliar a segurança, PK e PD de APG-2575 em pacientes com neoplasias hematológicas

Critério de inclusão:

1. Idade ≥18 anos.
2. Diagnóstico confirmado histologicamente de leucemia linfocítica crônica ou linfoma não-Hodgkin, como linfoma de células do manto, linfoma difuso de grandes células B, macroglobulinemia de Waldenstrom (WM).
3. O paciente deve ter recaído ou refratário, intolerante ou considerado inelegível para terapias conhecidas por fornecer benefícios clínicos.
4. Expectativa de vida ≥ 3 meses.
5. Estado de Desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0 -1 no aumento da dose; 0-2 na expansão da dose.
6. Intervalo QT corrigido ≤450ms em homens e ≤470ms em mulheres.

7. Função adequada da medula óssea independente do fator de crescimento:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,0 ​​X 10E9/L.
   2. Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL.
   3. Contagem de plaquetas ≥ 30 X 10E9/L (a contagem de plaquetas de entrada deve ser independente da transfusão dentro de 7 dias após a primeira dose).

8. Função renal e hepática adequada conforme indicado por:

   1. Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior da normalidade (LSN); se a creatinina sérica for >1,5 X LSN, a depuração da creatinina deve ser ≥60 mL/min.
   2. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN, exceto indivíduo com síndrome de Gilbert conhecida.
   3. Aspartato aminotransferase (AST) e Alanina aminotransferase (ALT) <2,5 x LSN.
   4. Fosfatase alcalina < 2,5 x LSN e < 5 x para metástases ósseas e/ou sem metástases do parênquima hepático no exame radiográfico de triagem.
   5. Tempo de tromboplastina (aPTT)≤1,5 X ULN, a menos que o indivíduo esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que o tempo de protrombina (PT) ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.
9. Vontade de pacientes do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar de usar contracepção por um método que seja considerado eficaz pelo investigador, durante todo o período de tratamento e por pelo menos três meses após a última dose do medicamento do estudo As mulheres na pós-menopausa devem estar amenorréia para pelo menos 12 meses para ser considerada como não tendo potencial para engravidar. Todos os parceiros devem ter a mesma disposição para métodos contraceptivos durante todo o período de tratamento e também por pelo menos três meses após a última dose do medicamento do estudo.
10. Capacidade de entender e vontade de assinar um formulário de consentimento informado por escrito (o formulário de consentimento deve ser assinado pelo paciente antes de qualquer procedimento específico do estudo).
11. Vontade e capacidade de cumprir os procedimentos do estudo e exames de acompanhamento.

Critério de exclusão:

Os pacientes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não serão incluídos neste estudo:

1. História prévia de transplante de células alogênicas.
2. Os indivíduos foram diagnosticados com linfoma de Burkitt, linfoma semelhante a Burkitt ou linfoma/leucemia linfoblástica.
3. Recebeu quimioterapia dentro de 14 dias antes de entrar no estudo.
4. Recebeu terapias biológicas (< 28 dias), de moléculas pequenas (< 5 meia-vida) ou outra terapia anti-câncer dentro de 21 dias após a entrada no estudo.
5. Tratamento concomitante com um agente experimental, 14 dias para agentes moleculares pequenos e/ou 28 dias para tratamento biológico antes da primeira dose da terapia.
6. Radiação dentro de 14 dias após a entrada no estudo, radiação torácica dentro de 28 dias após a entrada no estudo.
7. Tem condições gastrointestinais que podem afetar a absorção de APG-2575 na opinião do investigador.
8. Tem conhecido envolvimento ativo do sistema nervoso central (SNC).
9. Continuação de toxicidades devido a agentes de radioterapia ou quimioterapia anteriores que não se recuperam para ≤ Grau 1, exceto alopecia ou neuropatia.
10. Falha em se recuperar adequadamente, conforme julgado pelo investigador, de procedimentos cirúrgicos anteriores. Pacientes com cicatrização ativa de feridas, pacientes que fizeram cirurgia de grande porte em até 28 dias após a entrada no estudo e pacientes que fizeram cirurgia de pequeno porte em até 14 dias após a entrada no estudo.
11. Angina instável, infarto do miocárdio ou procedimento de revascularização coronária dentro de 180 dias após a entrada no estudo.
12. Artrite reumatoide (AR) ativa, doença inflamatória intestinal ativa ou qualquer outra doença ou condição associada à inflamação crônica.
13. Infecção ativa que requer antibióticos/antifúngicos sistêmicos, infecção conhecida por hepatite B ou C clinicamente ativa ou doença por HIV conhecida.
14. Doença de Wilson conhecida ou suspeita ou outras condições que afetam o acúmulo ou regulação do cobre.
15. Doença concomitante não controlada, incluindo, mas não se limitando a: insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
16. O último tratamento para o indivíduo antes de assinar o consentimento informado foi o tratamento medicamentoso direcionado ao bcl-2 (se o indivíduo recebeu tratamento com inibidor bcl-2, mas não desenvolveu resistência ao medicamento, ele poderia ser incluído neste estudo).
17. História de malignidades ativas secundárias nos últimos 2 anos. No entanto, câncer de pele superficial adequadamente tratado, exceto melanoma, câncer de colo do útero in situ por mais de 4 semanas ou câncer de próstata que não requeira nenhum tratamento e sob vigilância antes da inscrição não serão considerados excludentes.
18. Conhecido por ser alérgico a estudar ingredientes de drogas ou seus análogos.
19. Gravidez ou lactação, ou gravidez é esperada durante o período do estudo ou dentro de 3 meses após a última administração de APG-2575.
20. Qualquer outra condição ou circunstância que, na opinião do investigador, torne o paciente inadequado para participar do estudo.