Testování kombinace Cabozantinibu, Nivolumabu a Ipilimumabu (CaboNivoIpi) na pokročilý diferencovaný karcinom štítné žlázy

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený papilární karcinom štítné žlázy (PTC), folikulární karcinom štítné žlázy (FTC) nebo karcinom štítné žlázy z Hurthleových buněk (HTC). Bude povolena folikulární varianta PTC nebo jakákoli z výše uvedených smíšených histologií, stejně jako karcinomy z vysokých buněk, insulární nebo špatně diferencované karcinomy štítné žlázy. Pacienti s anaplastickým karcinomem štítné žlázy (ATC) nebo medulárním karcinomem štítné žlázy (MTC) nejsou způsobilí
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, jak je definováno v kritériích hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v1.1

• Pacienti musí mít onemocnění refrakterní/rezistentní na radioaktivní jód (RAI), jak je definováno jedním nebo více z následujících kritérií:

  • Jedna nebo více měřitelných lézí, které nevykazují vychytávání RAI,
  • Progresivní onemocnění (PD) (nové léze nebo progrese dříve známých lézí), jak je definováno v RECIST v1.1, během 12 měsíců od předchozí terapie RAI,
  • Jedna nebo více měřitelných lézí přítomných po kumulativní dávce RAI > 600 mCi, popř.
  • Fluorodeoxyglukóza (FDG)-pozitronová emisní tomografie (PET) scan-pozitivní onemocnění (SUV >= 5 v nádorové lézi)
• Pacientova nemoc musí progredovat na jedné linii terapie cílené na VEGFR (včetně, ale bez omezení na ně, sorafenibu, sunitinibu, vandetanibu, pazopanibu nebo lenvatinibu atd.), jak je definováno pomocí PD podle RECIST v1.1 při užívání cílené na VEGFR terapie. Pacienti, kteří dostali více než jednu linii předchozí terapie cílené na VEGFR, nebudou způsobilí
• Povolí se předchozí ozáření zevním paprskem k extraoseálnímu onemocnění, systémová cytotoxická chemoterapie nebo terapie cílené na BRAF nebo VEGFR za předpokladu, že od předchozí léčby uplynuly > 4 týdny. Radiace do kostních metastáz je povolena až 2 týdny před zahájením studijní léčby
• Pacienti musí být starší 18 let. Vzhledem k tomu, že v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití XL184 (cabozantinib), nivolumabu nebo ipilimumabu u pacientů mladších 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale mohou být způsobilé pro budoucí pediatrické studie.
• Pacienti musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Pacienti se musí zotavit na výchozí hodnotu nebo =< Společná terminologická kritéria pro nežádoucí příhody (CTCAE) v5.0 stupeň 1 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nejsou nežádoucí příhody (AE) klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě
• Absolutní neutrofily >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN); =< 3,0 x ULN pro pacienty s Gilbertovým syndromem
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3,0 x institucionální ULN
• Alkalická fosfatáza =< 3,0 x institucionální ULN; =< 5,0 x ULN s dokumentovanými kostními metastázami
• Kreatinin =< 1,5 x ULN NEBO clearance kreatininu (CrCl) >= 50 ml/min (při použití Cockcroft-Gaultova vzorce)
• Sérový albumin >= 2,8 g/dl
• Lipáza < 2,0 x ULN a žádný radiologický nebo klinický důkaz pankreatitidy
• Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) =< 1 mg/mg
• Sérový fosfor, vápník, hořčík a draslík v rámci ústavních normálních limitů
• Test protrombinového času (PT)/mezinárodního normalizovaného poměru (INR) a parciálního tromboplastinového času (PTT) < 1,3 x ULN
• Pacienti s infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) v anamnéze musí být na účinném antiretrovirovém režimu využívajícím látky, které silně neindukují ani neinhibují cytochrom P450 (CYP) 3A4, a musí mít nedetekovatelnou virovou zátěž měřenou během 6 měsíců před zápis do studia
• Pacienti s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí mít při supresivní léčbě nedetekovatelnou virovou zátěž HBV, pokud je indikována
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV
• Účinky XL184 (cabozantinib), nivolumabu a ipilimumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku (WOCBP) a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. WOCBP by měl používat adekvátní metodu, aby se zabránilo otěhotnění po dobu 5 měsíců po poslední dávce studijní terapie. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost: 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu [hCG]) do 24 hodin před zahájením studijní terapie. Ženy nesmí kojit. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání < 1 % ročně. Muži, kteří dostávají studijní terapii a jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou instruováni, aby dodržovali antikoncepci po dobu 7 měsíců po poslední dávce studijní terapie. Ženy, které nejsou ve fertilním věku (tj. postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní), stejně jako azoospermičtí muži antikoncepci nepotřebují
• WOCBP je definována jako každá žena, která prodělala menarché a která nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii) nebo která není postmenopauzální. Menopauza je klinicky definována jako 12 měsíců trvající amenorea u ženy nad 45 let bez jiných biologických nebo fyziologických příčin. Kromě toho musí mít ženy mladší 55 let zdokumentovanou hladinu folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru < 40 mIU/ml
• WOCBP a muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou instruováni, aby dodržovali antikoncepci po dobu 5 a 7 měsíců po poslední dávce studijní terapie. Tyto doby trvání byly vypočteny pomocí horní hranice poločasu pro nivolumab (25 dní) a jsou založeny na požadavku protokolu, že WOCBP používá antikoncepci po dobu 5 poločasů plus 30 dní a muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, používají antikoncepci pro 5 poločasů plus 90 dní
• Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, musí ona (nebo zúčastněný partner) okamžitě informovat ošetřujícího lékaře
• Pacienti musí být schopni polykat tablety
• Pacienti musí být schopni pochopit, že jsou ochotni podepsat písemný informovaný souhlas
• Pacienti se sníženou rozhodovací schopností (IDMC) budou způsobilí, pokud budou mít k dispozici zákonného zástupce (LAR) nebo pečovatele, který jim pomůže

Kritéria vyloučení:

• Pacienti nesměli mít předchozí léčbu XL184 (cabozantinib), žádným inhibitorem tyrozinkinázy (TKI) cíleným na MET nebo jakoukoli monoklonální protilátkou cílenou na MET (MetMAb), jako je onartuzumab
• Pacienti nesmějí mít předchozí léčbu protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zaměřeným na kostimulaci T buněk nebo imunitní kontrolní bod cesty
• Pacienti nesmějí mít nádor napadající nebo uzavírající jakékoli velké krevní cévy a nesmí mít známky nádoru pronikajícího do gastrointestinálního (GI) traktu (jícen, žaludek, tenké nebo tlusté střevo, konečník nebo řitní otvor), ani žádné známky endotracheálního nebo endobronchiální nádor během 28 dnů před první dávkou XL184 (cabozantinib)
• U pacientů nesmí být diagnostikována jiná malignita během 2 let před první dávkou studijní léčby, s výjimkou povrchových kožních karcinomů nebo lokalizovaných nádorů nízkého stupně, které jsou považovány za vyléčené a neléčené systémovou terapií. Adjuvantní hormonální terapie pro anamnézu rakoviny prostaty nebo prsu je povolena
• Pacienti nesmí dostávat cytotoxickou chemoterapii (včetně výzkumné cytotoxické chemoterapie) nebo biologická činidla (např. cytokiny nebo protilátky) během 4 týdnů nebo nitrosomočoviny/mitomycin C během 6 týdnů před první dávkou studijní léčby. Pacienti mohou s opatrností pokračovat v léčbě látkami modifikujícími kost (denosumab nebo bisfosfonáty).

• Pacienti nesmí podstoupit radiační terapii:

  • Do hrudní dutiny, břicha nebo pánve během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby;
  • do kostních metastáz během 14 dnů před první dávkou studijní léčby;
  • Na jakákoli jiná místa během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby
• Pacienti nesmí mít klinicky významné přetrvávající komplikace z předchozí radiační terapie. Paliativní (omezené pole) radiační terapie je povolena, pokud pacient nemá progresi onemocnění podle RECIST v 1.1
• Pacienti nesměli dostat žádný typ inhibitoru kinázy s malou molekulou (včetně zkoumaných inhibitorů kinázy) během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby
• Pacienti nesměli během 4 týdnů před první dávkou hodnocené léčby dostávat žádný jiný typ zkoumané látky

• Pacienti nesmí mít korigovaný QT interval vypočítaný Fridericiovým vzorcem (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogramu (EKG) během 28 dnů před první dávkou studijní léčby

  • Poznámka: Pokud jeden EKG ukazuje QTcF s absolutní hodnotou > 500 ms, je nutné provést dvě další EKG v intervalech přibližně 3 minut do 30 minut po počátečním EKG a použije se průměr těchto tří po sobě jdoucích výsledků pro QTcF. k určení způsobilosti
• Pacienti by neměli mít známé neléčené mozkové metastázy nebo leptomeningeální metastázy kvůli špatné prognóze a obavám, že progresivní neurologická dysfunkce by mohla zmást hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod. Pacienti však budou vhodní, pokud byly léčeny metastázy a neexistuje žádný důkaz progrese zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) po dobu alespoň 4 týdnů po dokončení léčby metastáz a během 28 dnů před první dávkou studijní léčby

• Pacienti nesmí vyžadovat souběžnou léčbu perorálními antikoagulancii (např. warfarin, přímý trombin a inhibitory faktoru Xa) nebo inhibitory krevních destiček (např. klopidogrel). Jsou povoleny následující antikoagulancia:

  • Nízká dávka aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic),
  • Nízkodávkové hepariny s nízkou molekulovou hmotností (LMWH),
  • Terapeutické dávky LMWH jsou povoleny u pacientů bez známých mozkových metastáz, kteří jsou na stabilní dávce LMWH alespoň 6 týdnů před první dávkou studijní léčby a kteří neměli žádné klinicky významné hemoragické komplikace z antikoagulačního režimu nebo nádor
• Pacienti nesmí vyžadovat léčbu systémovými kortikosteroidy (>= 10 mg/den ekvivalentů prednisonu) nebo jinou imunosupresivní medikaci během 14 dnů před podáním studovaného léčiva. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky < 10 mg/den ekvivalentů prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění. Pacientům je povoleno používat topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí). Fyziologické substituční dávky systémových kortikosteroidů jsou povoleny, i když >= 10 mg/den ekvivalentů prednisonu. Krátkodobá léčba kortikosteroidy pro profylaxi nebo léčbu neautoimunitních stavů (např. hypersenzitivní reakce opožděného typu způsobená kontaktním alergenem) je povolena, stejně jako premedikace steroidů na alergii na kontrast
• Pacienti nesmí mít v anamnéze závažné reakce přecitlivělosti na jakékoli monoklonální protilátky
• Pacienti nesmějí mít v anamnéze alergické reakce přisuzované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako látky použité ve studii
• Pacienti nesmí vyžadovat souběžnou léčbu silnými induktory CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital nebo třezalka tečkovaná). Protože se seznamy těchto agentů neustále mění, je důležité pravidelně nahlížet do často aktualizovaného seznamu. Tyto informace mohou také poskytnout lékařské referenční texty, jako je Physicians' Desk Reference. V rámci postupů registrace/informovaného souhlasu budou pacienti poučeni o riziku interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný přípravek. produkt

• Pacienti nesmějí mít nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění, včetně, ale nejen, následujících stavů:

  • Kardiovaskulární poruchy:

    • Městnavé srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) třída 3 nebo 4, nestabilní angina pectoris, závažné srdeční arytmie
    • Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (TK) > 140 mm Hg systolický nebo > 90 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě během sedmi dnů před první dávkou studijní léčby
    • Cévní mozková příhoda (včetně přechodné ischemické ataky [TIA]), infarktu myokardu (MI) nebo jiné ischemické příhody nebo tromboembolické příhody (např. hluboká žilní trombóza [DVT], plicní embolie [PE]) během 6 měsíců před první dávkou

  • Poruchy GI včetně poruch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle:

    • Pacient má známky nádoru pronikajícího do GI traktu, aktivní peptické vředové onemocnění, zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba), divertikulitidu, cholecystitidu, symptomatickou cholangitidu nebo apendicitidu, akutní pankreatitidu, akutní obstrukci pankreatického vývodu nebo společného žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku
    • Abdominální píštěl, perforace GI, obstrukce střeva nebo intraabdominální absces během 6 měsíců před první dávkou. Úplné zhojení intraabdominálního abscesu musí být potvrzeno před první dávkou
  • Klinicky významná hematurie, hemateméza nebo hemoptýza nebo jiné významné krvácení v anamnéze (např. plicní krvácení) během 12 týdnů před první dávkou
  • Kavitující plicní léze nebo známý projev endotracheálního nebo endobronchiálního onemocnění
  • Léze napadající nebo obalující jakékoli velké krevní cévy

  • Jiné klinicky významné poruchy, které by vylučovaly bezpečnou účast ve studii

    • Vážná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti
    • Nekompenzovaná/symptomatická hypotyreóza
    • Středně těžké až těžké poškození jater (Child-Pugh B nebo C)
• Pacienti nesměli podstoupit větší chirurgický zákrok (např. operaci GI nebo odstranění či biopsii mozkových metastáz) během 8 týdnů před první dávkou studijní léčby. K úplnému zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku musí dojít 1 měsíc před první dávkou studijní léčby a po menším chirurgickém zákroku (např. jednoduchá excize nebo extrakce zubu) alespoň 10 dní před první dávkou. Pacienti s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodní
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože XL184 (cabozantinib) má potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky a účinky nivolumabu a ipilimumabu na vyvíjející se plod nejsou dobře známy. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky, musí být kojení přerušeno, pokud je matka léčena XL184 (cabozantinib), nivolumabem nebo ipilimumabem.
• Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním nebo s autoimunitním onemocněním v anamnéze, které by se mohlo opakovat a které může ovlivnit funkci vitálních orgánů nebo vyžadovat imunosupresivní léčbu včetně vysokých dávek systémových kortikosteroidů, by měli být vyloučeni. Ty zahrnují, ale nejsou omezeny na: imunitně podmíněné neurologické onemocnění, jako je roztroušená skleróza, autoimunitní (demyelinizační) neuropatie, Guillain-Barreův syndrom nebo myasthenia gravis; systémové autoimunitní onemocnění, jako je systémový lupus erythematodes (SLE), onemocnění pojivové tkáně, sklerodermie, zánětlivé onemocnění střev (IBD), Crohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo autoimunitní hepatitida. Pacienti s toxickou epidermální nekrolýzou (TEN), Stevens-Johnsonovým syndromem nebo fosfolipidovým syndromem v anamnéze by měli být vyloučeni z důvodu rizika recidivy nebo exacerbace onemocnění. Vhodné jsou pacienti s vitiligem, diabetes mellitus I. typu (DM) nebo endokrinní deficiencí (např. tyreoiditida) léčeni substitučními hormony, včetně fyziologických kortikosteroidů
• Pacienti s revmatoidní artritidou a jinými artropatiemi, Sjogrenovým syndromem a psoriázou kontrolovanou topickou medikací a pacienti s pozitivní sérologií (např. antinukleární protilátky [ANA] nebo antithyroidní protilátky) by měli být vyšetřeni na přítomnost postižení cílových orgánů a potenciální potřebu pro systémovou léčbu, ale jinak by měly být způsobilé