Testen der Kombination von Cabozantinib, Nivolumab und Ipilimumab (CaboNivoIpi) für fortgeschrittenen differenzierten Schilddrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes papilläres Schilddrüsenkarzinom (PTC), follikuläres Schilddrüsenkarzinom (FTC) oder Hurthle-Zell-Schilddrüsenkarzinom (HTC) haben. Follikuläre Varianten von PTC oder einer der oben genannten gemischten Histologien sind zulässig, ebenso wie hochzelliger, insulärer oder schlecht differenzierter Schilddrüsenkrebs. Patienten mit anaplastischem Schilddrüsenkrebs (ATC) oder medullärem Schilddrüsenkrebs (MTC) sind nicht teilnahmeberechtigt
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, wie in den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 definiert

• Die Patienten müssen eine gegen radioaktives Jod (RAI) resistente/resistente Erkrankung haben, wie durch eines oder mehrere der folgenden Kriterien definiert:

  • Eine oder mehrere messbare Läsionen, die keine RAI-Aufnahme zeigen,
  • Progressive Erkrankung (PD) (neue Läsion oder Fortschreiten zuvor bekannter Läsionen), wie in RECIST v1.1 definiert, innerhalb von 12 Monaten nach vorheriger RAI-Therapie,
  • Eine oder mehrere messbare Läsionen, die nach einer kumulativen RAI-Dosis von > 600 mCi vorhanden sind, oder
  • Fluordeoxyglucose (FDG)-Positronen-Emissions-Tomographie (PET) Scan-positive Erkrankung (SUV >= 5 in Tumorläsion)
• Die Krankheit des Patienten muss unter einer gegen VEGFR gerichteten Therapie (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Sorafenib, Sunitinib, Vandetanib, Pazopanib oder Lenvatinib usw.), wie durch PD gemäß RECIST v1.1 definiert, während der Behandlung mit VEGFR-gerichtete Therapie fortgeschritten sein Therapie. Patienten, die zuvor mehr als eine Linie einer gegen VEGFR gerichteten Therapie erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Vorherige externe Bestrahlung bei extraossärer Erkrankung, systemische zytotoxische Chemotherapie oder BRAF- oder nicht-VEGFR-gerichtete Therapien sind zulässig, vorausgesetzt, dass seit der vorherigen Behandlung > 4 Wochen vergangen sind. Die Bestrahlung von Knochenmetastasen ist bis zu 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung erlaubt
• Die Patienten müssen >= 18 Jahre alt sein. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von XL184 (Cabozantinib), Nivolumab oder Ipilimumab bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, können aber für zukünftige pädiatrische Studien in Frage kommen.
• Patienten müssen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %) haben
• Die Patienten müssen sich bis zum Ausgangswert oder =< Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 Grad 1 von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen erholt haben, es sei denn, die unerwünschten Ereignisse (AE) sind klinisch nicht signifikant und/oder stabil bei unterstützender Therapie
• Absolute Neutrophile >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN); =< 3,0 x ULN für Patienten mit Gilbert-Syndrom
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3,0 x institutioneller ULN
• Alkalische Phosphatase = < 3,0 x institutioneller ULN; =< 5,0 x ULN mit dokumentierten Knochenmetastasen
• Kreatinin = < 1,5 x ULN ODER Kreatinin-Clearance (CrCl) >= 50 ml/min (bei Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel)
• Serumalbumin >= 2,8 g/dl
• Lipase < 2,0 x ULN und kein radiologischer oder klinischer Hinweis auf Pankreatitis
• Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) = < 1 mg/mg
• Serum-Phosphor, -Kalzium, -Magnesium und -Kalium innerhalb der institutionellen Normalgrenzen
• Test auf Prothrombinzeit (PT)/International Normalized Ratio (INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) < 1,3 x ULN
• Patienten mit einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) in der Vorgeschichte müssen sich einer wirksamen antiretroviralen Therapie unter Verwendung von Wirkstoffen unterziehen, die Cytochrom P450 (CYP) 3A4 nicht stark induzieren oder hemmen, und müssen eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen, die innerhalb von 6 Monaten vor der Behandlung gemessen wurde Studienanmeldung
• Patienten mit Anzeichen einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion müssen, falls angezeigt, unter einer Suppressionstherapie eine nicht nachweisbare HBV-Viruslast aufweisen
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit einer HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind geeignet, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben
• Die Auswirkungen von XL184 (Cabozantinib), Nivolumab und Ipilimumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. WOCBP sollte eine angemessene Methode anwenden, um eine Schwangerschaft für 5 Monate nach der letzten Dosis der Studientherapie zu vermeiden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studientherapie ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität: 25 IE/l oder äquivalente Einheiten humanes Choriongonadotropin [hCG]) vorliegen. Frauen dürfen nicht stillen. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen jede Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr anwenden. Männer, die die Studientherapie erhalten und mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, sich für einen Zeitraum von 7 Monaten nach der letzten Dosis der Studientherapie an die Empfängnisverhütung zu halten. Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (d. h. die postmenopausal oder chirurgisch steril sind) sowie azoospermische Männer benötigen keine Empfängnisverhütung
• WOCBP ist definiert als jede Frau, die eine Menarche erlitten hat und die sich keiner chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie) unterzogen hat oder die nicht postmenopausal ist. Menopause wird klinisch als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau über 45 ohne andere biologische oder physiologische Ursachen definiert. Darüber hinaus müssen Frauen unter 55 Jahren einen dokumentierten Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum < 40 mIU/ml aufweisen
• WOCBP und Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, die Empfängnisverhütung für einen Zeitraum von 5 bzw. 7 Monaten nach der letzten Dosis der Studientherapie einzuhalten. Diese Dauern wurden anhand der Obergrenze der Halbwertszeit für Nivolumab (25 Tage) berechnet und basieren auf der Protokollanforderung, dass WOCBP 5 Halbwertszeiten plus 30 Tage lang verhütet und Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, Verhütungsmittel anwenden 5 Halbwertszeiten plus 90 Tage
• Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, muss sie (oder der teilnehmende Partner) den behandelnden Arzt unverzüglich informieren
• Patienten müssen in der Lage sein, Tabletten zu schlucken
• Die Patienten müssen in der Lage sein zu verstehen und bereit sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen
• Patienten mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit (IDMC) sind förderfähig, wenn ihnen ein gesetzlich bevollmächtigter Vertreter (LAR) oder eine Pflegekraft zur Verfügung steht, um sie zu unterstützen

Ausschlusskriterien:

• Die Patienten dürfen zuvor nicht mit XL184 (Cabozantinib), einem gegen MET gerichteten Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) oder einem gegen MET gerichteten monoklonalen Antikörper (MetMAb) wie Onartuzumab behandelt worden sein
• Die Patienten dürfen zuvor nicht mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament behandelt worden sein, das spezifisch auf die Co-Stimulation von T-Zellen oder einen Immun-Checkpoint abzielt Wege
• Die Patienten dürfen keinen Tumor haben, der in größere Blutgefäße eindringt oder diese umschließt, und es dürfen keine Hinweise auf einen Tumor vorliegen, der in den Gastrointestinaltrakt (Ösophagus, Magen, Dünn- oder Dickdarm, Rektum oder Anus) eindringt, oder Hinweise auf eine endotracheale oder endobronchialer Tumor innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von XL184 (Cabozantinib)
• Patienten dürfen innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis der Studienbehandlung keine Diagnose einer anderen Malignität haben, mit Ausnahme von oberflächlichem Hautkrebs oder lokalisierten, niedriggradigen Tumoren, die als geheilt gelten und nicht mit einer systemischen Therapie behandelt werden. Eine adjuvante Hormontherapie bei Prostata- oder Brustkrebs in der Anamnese ist erlaubt
• Die Patienten dürfen keine zytotoxische Chemotherapie (einschließlich zytotoxischer Prüfchemotherapie) oder biologische Wirkstoffe (z. B. Zytokine oder Antikörper) innerhalb von 4 Wochen oder Nitrosoharnstoffe/Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erhalten haben. Die Patienten können die Behandlung mit knochenmodifizierenden Wirkstoffen (Denosumab oder Bisphosphonate) mit Vorsicht fortsetzen

• Die Patienten dürfen keine Strahlentherapie erhalten haben:

  • In die Brusthöhle, den Bauch oder das Becken innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments;
  • Knochenmetastasen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung;
  • An allen anderen Stellen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Die Patienten dürfen keine klinisch relevanten, anhaltenden Komplikationen durch eine vorherige Strahlentherapie haben. Palliative (begrenzte) Strahlentherapie ist zulässig, solange der Patient keine Krankheitsprogression gemäß RECIST v 1.1 aufweist
• Die Patienten dürfen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung keinen niedermolekularen Kinase-Hemmer (einschließlich Kinase-Hemmer in der Erprobung) erhalten haben
• Die Patienten dürfen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung keine andere Art von Prüfsubstanz erhalten haben

• Die Patienten dürfen innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments kein korrigiertes QT-Intervall haben, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 500 ms im Elektrokardiogramm (EKG).

  • Hinweis: Wenn ein einzelnes EKG ein QTcF mit einem absoluten Wert > 500 ms zeigt, müssen innerhalb von 30 min nach dem ersten EKG zwei weitere EKGs in Abständen von etwa 3 min durchgeführt werden, und der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF wird verwendet Eignung zu bestimmen
• Patienten sollten keine bekannten, unbehandelten Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen haben, da die Prognose schlecht ist und Bedenken bestehen, dass eine fortschreitende neurologische Dysfunktion die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen könnte. Patienten kommen jedoch in Frage, wenn Metastasen behandelt wurden und für mindestens 4 Wochen nach Abschluss der Metastasenbehandlung und innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung kein Nachweis einer Progression durch Magnetresonanztomographie (MRT) vorliegt

• Die Patienten dürfen keine gleichzeitige Behandlung mit oralen Antikoagulanzien (z. B. Warfarin, direkte Thrombin- und Faktor-Xa-Hemmer) oder Thrombozytenhemmern (z. B. Clopidogrel) benötigen. Folgende Antikoagulanzien sind erlaubt:

  • Niedrig dosiertes Aspirin zur Kardioprotektion (gemäß lokal geltenden Richtlinien),
  • Niedrig dosierte Heparine mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH),
  • Therapeutische Dosen von LMWH sind bei Patienten ohne bekannte Hirnmetastasen erlaubt, die mindestens 6 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile LMWH-Dosis erhalten haben und die keine klinisch signifikanten hämorrhagischen Komplikationen aufgrund des Antikoagulationsschemas oder des Tumors hatten
• Die Patienten dürfen innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments keine systemische Kortikosteroidbehandlung (>= 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente) oder andere immunsuppressive Medikamente benötigen. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen < 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt. Die Patienten dürfen topische, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Resorption) anwenden. Physiologische Ersatzdosen von systemischen Kortikosteroiden sind erlaubt, auch wenn >= 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente. Eine kurze Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe oder Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. B. Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ, verursacht durch Kontaktallergene) ist zulässig, ebenso wie eine Steroidprämedikation bei Kontrastmittelallergie
• Die Patienten dürfen keine schweren Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper in der Vorgeschichte haben
• Die Patienten dürfen keine allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte haben, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie in der Studie verwendete Mittel zurückzuführen sind
• Die Patienten dürfen keine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital oder Johanniskraut) benötigen. Da sich die Listen dieser Agenten ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte Liste zu konsultieren. Auch medizinische Referenztexte wie die Physicians' Desk Reference können diese Informationen enthalten. Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung werden die Patienten über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies oder pflanzliches Arzneimittel in Erwägung zieht Produkt

• Die Patienten dürfen keine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Erkrankung haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Erkrankungen:

  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

    • Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse 3 oder 4, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen
    • Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 140 mm Hg systolisch oder > 90 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung innerhalb von sieben Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
    • Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA]), Myokardinfarkt (MI) oder andere ischämische Ereignisse oder thromboembolische Ereignisse (z. B. tiefe Venenthrombose [TVT], Lungenembolie [LE]) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis

  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko für eine Perforation oder Fistelbildung verbunden sind:

    • Der Patient hat Hinweise auf einen Tumor, der in den Gastrointestinaltrakt eindringt, aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Appendizitis, akute Pankreatitis, akute Obstruktion des Pankreasgangs oder Hauptgallengangs oder Magenausgangsobstruktion
    • Bauchfistel, GI-Perforation, Darmverschluss oder intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis. Die vollständige Heilung eines intraabdominalen Abszesses muss vor der ersten Dosis bestätigt werden
  • Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse oder andere signifikante Blutungen in der Anamnese (z. B. Lungenblutung) innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis
  • Kavitierende Lungenläsion(en) oder bekannte Manifestation einer endotrachealen oder endobronchialen Erkrankung
  • Läsionen, die in größere Blutgefäße eindringen oder diese umhüllen

  • Andere klinisch signifikante Störungen, die eine sichere Studienteilnahme ausschließen würden

    • Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch
    • Unkompensierte/symptomatische Hypothyreose
    • Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C)
• Die Patienten dürfen sich innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung keiner größeren Operation unterzogen haben (z. B. GI-Operation oder Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen). Die vollständige Wundheilung nach einem größeren chirurgischen Eingriff muss 1 Monat vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und nach einem kleineren chirurgischen Eingriff (z. B. einfache Exzision oder Zahnextraktion) mindestens 10 Tage vor der ersten Dosis stattgefunden haben. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da XL184 (Cabozantinib) das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen hat und die Wirkungen von Nivolumab und Ipilimumab auf den sich entwickelnden Fötus nicht gut bekannt sind. Da nach der Behandlung der Mutter ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für UE bei gestillten Säuglingen besteht, muss das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit XL184 (Cabozantinib), Nivolumab oder Ipilimumab behandelt wird
• Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer möglicherweise wiederkehrenden Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, die die Funktion lebenswichtiger Organe beeinträchtigen kann oder eine immunsuppressive Behandlung, einschließlich hochdosierter systemischer Kortikosteroide, erfordert, sollten ausgeschlossen werden. Dazu gehören unter anderem: immunbedingte neurologische Erkrankungen wie Multiple Sklerose, autoimmune (demyelinisierende) Neuropathie, Guillain-Barre-Syndrom oder Myasthenia gravis; systemische Autoimmunerkrankung wie systemischer Lupus erythematodes (SLE), Bindegewebserkrankungen, Sklerodermie, entzündliche Darmerkrankung (IBD), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder Autoimmunhepatitis. Patienten mit toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), Stevens-Johnson-Syndrom oder Phospholipid-Syndrom in der Vorgeschichte sollten wegen des Risikos eines Wiederauftretens oder einer Exazerbation der Erkrankung ausgeschlossen werden. Patienten mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus (DM) oder endokrinen Mängeln (z. B. Thyreoiditis), die mit Ersatzhormonen, einschließlich physiologischer Kortikosteroide, behandelt werden, sind geeignet
• Patienten mit rheumatoider Arthritis und anderen Arthropathien, Sjögren-Syndrom und Psoriasis, die mit topischen Medikamenten kontrolliert werden, und Patienten mit positiver Serologie (z. B. antinukleäre Antikörper [ANA] oder Anti-Schilddrüsen-Antikörper) sollten auf das Vorhandensein einer Zielorganbeteiligung und möglichen Notwendigkeit untersucht werden für eine systemische Behandlung, sollten aber ansonsten förderfähig sein