Testar kombinationen av Cabozantinib, Nivolumab och Ipilimumab (CaboNivoIpi) för avancerad differentierad sköldkörtelcancer

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad papillär sköldkörtelcancer (PTC), follikulär sköldkörtelcancer (FTC) eller Hurthle-cellsköldkörtelcancer (HTC). Follikulär variant av PTC eller någon av ovanstående blandade histologier kommer att tillåtas, såväl som cancer med höga celler, insulära eller dåligt differentierade sköldkörtelcancer. Patienter med anaplastisk sköldkörtelcancer (ATC) eller medullär sköldkörtelcancer (MTC) är inte berättigade
• Patienter måste ha mätbar sjukdom enligt definitionen av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1

• Patienter måste ha radioaktivt jod (RAI)-refraktär/resistent sjukdom enligt en eller flera av följande kriterier:

  • En eller flera mätbara lesioner som inte visar RAI-upptag,
  • Progressiv sjukdom (PD) (ny lesion eller progression av tidigare kända lesioner), enligt definitionen av RECIST v1.1, inom 12 månader efter tidigare RAI-behandling,
  • En eller flera mätbara lesioner närvarande efter kumulativ RAI-dos på > 600 mCi, eller
  • Fluorodeoxiglukos (FDG)-positronemissionstomografi (PET) skanningspositiv sjukdom (SUV >= 5 i tumörskada)
• Patientens sjukdom måste ha fortskridit på en linje av VEGFR-inriktad terapi (inklusive, men inte begränsat till, sorafenib, sunitinib, vandetanib, pazopanib eller lenvatinib, etc.) enligt definitionen av PD per RECIST v1.1 medan han fick VEGFR-riktad terapi. Patienter som har fått mer än en rad tidigare VEGFR-inriktad behandling kommer inte att vara berättigade
• Tidigare extern strålstrålning till extraosös sjukdom, systemisk cytotoxisk kemoterapi eller BRAF- eller icke-VEGFR-inriktade terapier kommer att tillåtas, förutsatt att > 4 veckor har förflutit sedan tidigare behandling. Strålning till benmetastaser tillåts upp till 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas
• Patienterna måste vara >= 18 år gamla. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av XL184 (cabozantinib), nivolumab eller ipilimumab hos patienter <18 år, utesluts barn från denna studie, men kan vara berättigade till framtida pediatriska prövningar.
• Patienter måste ha Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Patienterna måste ha återhämtat sig till baslinjen eller =< Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 grad 1 från toxicitet relaterade till tidigare behandlingar, såvida inte biverkningar (AE) är kliniskt obetydliga och/eller stabila vid stödbehandling
• Absoluta neutrofiler >= 1 500/mcL
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN); =< 3,0 x ULN för patienter med Gilberts syndrom
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 3,0 x institutionell ULN
• Alkaliskt fosfatas =< 3,0 x institutionell ULN; =< 5,0 x ULN med dokumenterade benmetastaser
• Kreatinin =< 1,5 x ULN ELLER kreatininclearance (CrCl) >= 50 ml/min (om man använder Cockcroft-Gault-formeln)
• Serumalbumin >= 2,8 g/dL
• Lipas < 2,0 x ULN och inga röntgenologiska eller kliniska tecken på pankreatit
• Urinprotein/kreatininförhållande (UPCR) =< 1 mg/mg
• Serumfosfor, kalcium, magnesium och kalium inom institutionella normala gränser
• Protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR) och partiell tromboplastintid (PTT) test < 1,3 x ULN
• Patienter med en historia av humant immunbristvirus (HIV)-infektion måste ha en effektiv antiretroviral regim som använder medel som inte starkt inducerar eller hämmar cytokrom P450 (CYP) 3A4, och måste ha en odetekterbar virusmängd mätt inom 6 månader före studieregistrering
• Patienter med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste ha odetekterbar HBV-virusmängd vid suppressiv terapi, om indicerat
• Patienter med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. Patienter med HCV-infektion som för närvarande behandlas är berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd
• Effekterna av XL184 (cabozantinib), nivolumab och ipilimumab på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder (WOCBP) och män komma överens om att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet. WOCBP bör använda en adekvat metod för att undvika graviditet i 5 månader efter den sista dosen av studieterapin. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet: 25 IE/L eller motsvarande enheter humant koriongonadotropin [hCG]) inom 24 timmar innan studieterapin påbörjas. Kvinnor får inte amma. Män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste använda valfri preventivmetod med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år. Män som får studieterapi och som är sexuellt aktiva med WOCBP kommer att instrueras att följa preventivmedel under en period av 7 månader efter den sista dosen av studieterapin. Kvinnor som inte är i fertil ålder (d.v.s. som är postmenopausala eller kirurgiskt sterila) liksom azoosperma män behöver inte preventivmedel
• WOCBP definieras som varje kvinna som har upplevt menarken och som inte har genomgått kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi) eller som inte är postmenopausal. Klimakteriet definieras kliniskt som 12 månaders amenorré hos en kvinna över 45 år i frånvaro av andra biologiska eller fysiologiska orsaker. Dessutom måste kvinnor under 55 år ha en dokumenterad nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) i serum < 40 mIU/ml
• WOCBP och män som är sexuellt aktiva med WOCBP kommer att instrueras att följa preventivmedel under en period av 5 respektive 7 månader efter den sista dosen av studieterapin. Dessa durationer har beräknats med den övre gränsen för halveringstiden för nivolumab (25 dagar) och baseras på protokollkravet att WOCBP använder preventivmedel i 5 halveringstider plus 30 dagar och män som är sexuellt aktiva med WOCBP använder preventivmedel för 5 halveringstider plus 90 dagar
• Om en kvinna blir gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie måste hon (eller den deltagande partnern) omedelbart informera den behandlande läkaren
• Patienter måste kunna svälja tabletter
• Patienter måste kunna förstå vara villiga att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Patienter med nedsatt beslutsförmåga (IDMC) kommer att vara berättigade om de har en juridiskt auktoriserad representant (LAR) eller vårdgivare tillgänglig för att hjälpa dem

Exklusions kriterier:

• Patienter får inte ha haft tidigare behandling med XL184 (cabozantinib), någon MET-riktad tyrosinkinashämmare (TKI) eller någon MET-inriktad monoklonal antikropp (MetMAb), såsom onartuzumab
• Patienter får inte ha haft tidigare behandling med en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antikropp eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt inriktar sig på samstimulering av T-celler eller immunkontroll. vägar
• Patienter får inte ha en tumör som invaderar eller omsluter några större blodkärl, och får inte ha tecken på att tumören invaderar mag-tarmkanalen (matstrupe, magsäck, tunn- eller tjocktarm, ändtarm eller anus), eller några tecken på endotrakeal eller endobronkial tumör inom 28 dagar före den första dosen av XL184 (cabozantinib)
• Patienter får inte ha diagnosen annan malignitet inom 2 år före den första dosen av studiebehandlingen, förutom för ytlig hudcancer eller lokaliserade, låggradiga tumörer som anses botade och inte behandlas med systemisk terapi. Adjuvant hormonbehandling för anamnes på prostatacancer eller bröstcancer är tillåten
• Patienter får inte ha fått cytotoxisk kemoterapi (inklusive cytotoxisk kemoterapi i prövning) eller biologiska medel (t.ex. cytokiner eller antikroppar) inom 4 veckor, eller nitrosoureas/mitomycin C inom 6 veckor, före den första dosen av studiebehandlingen. Patienter kan fortsätta med benmodifierande medel (denosumab eller bisfosfonater) med försiktighet

• Patienter får inte ha fått strålbehandling:

  • Till brösthålan, buken eller bäckenet inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen;
  • Till benmetastaser inom 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen;
  • Till andra platser inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen
• Patienter får inte ha kliniskt relevanta, pågående komplikationer från tidigare strålbehandling. Palliativ (begränsat fält) strålbehandling är tillåten så länge patienten inte har sjukdomsprogression enligt RECIST v 1.1
• Patienterna får inte ha fått någon typ av småmolekylära kinashämmare (inklusive prövningskinashämmare) inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen
• Patienterna får inte ha fått någon annan typ av prövningsmedel inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen

• Patienterna får inte ha ett korrigerat QT-intervall beräknat med Fridericia-formeln (QTcF) > 500 msek med elektrokardiogram (EKG) inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen

  • Obs: om ett enstaka EKG visar en QTcF med ett absolut värde > 500 ms, måste ytterligare två EKG med cirka 3 minuters intervall utföras inom 30 minuter efter det initiala EKG, och medelvärdet av dessa tre på varandra följande resultat för QTcF kommer att användas för att fastställa behörighet
• Patienter bör inte ha kända, obehandlade hjärnmetastaser eller leptomeningeala metastaser på grund av dålig prognos och oro för att progressiv neurologisk dysfunktion skulle kunna förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar. Patienter kommer dock att vara berättigade om metastaser har behandlats och det inte finns några tecken på magnetisk resonanstomografi (MRI) för progression under minst 4 veckor efter att behandlingen för metastaser är avslutad och inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen

• Patienter får inte behöva samtidig behandling med orala antikoagulantia (t.ex. warfarin, direkt trombin och faktor Xa-hämmare) eller trombocythämmare (t.ex. klopidogrel). Följande antikoagulantia är tillåtna:

  • Lågdos aspirin för hjärtskydd (enligt lokala tillämpliga riktlinjer),
  • Lågdos lågmolekylära hepariner (LMWH),
  • Terapeutiska doser av LMWH är tillåtna hos patienter utan kända hjärnmetastaser som är på en stabil dos av LMWH i minst 6 veckor före den första dosen av studiebehandlingen och som inte har haft några kliniskt signifikanta blödningskomplikationer från antikoaguleringsregimen eller tumören
• Patienter får inte behöva systemisk kortikosteroidbehandling (>= 10 mg/dag prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar före administrering av studieläkemedlet. Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningsdoser < 10 mg/dag prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom. Patienter tillåts använda topikala, okulära, intraartikulära, intranasala och inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption). Fysiologiska ersättningsdoser av systemiska kortikosteroider är tillåtna, även om >= 10 mg/dag prednisonekvivalenter. En kort kur med kortikosteroider för profylax eller för behandling av icke-autoimmuna tillstånd (t.ex. fördröjd överkänslighetsreaktion orsakad av kontaktallergen) är tillåten, liksom steroidpremedicinering för kontrastallergi
• Patienter får inte ha en historia av allvarliga överkänslighetsreaktioner mot några monoklonala antikroppar
• Patienter får inte ha en historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som medel som används i studien
• Patienter får inte behöva samtidig behandling med starka CYP3A4-inducerare (t.ex. dexametason, fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital eller johannesört). Eftersom listor över dessa agenter ständigt förändras, är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad lista. Medicinska referenstexter som Läkarens skrivbordsreferens kan också ge denna information. Som en del av förfarandena för inskrivning/informerat samtycke kommer patienterna att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad de ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller naturläkemedel. produkt

• Patienter får inte ha okontrollerad, betydande interkurrent eller nyligen inträffad sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

  • Kardiovaskulära störningar:

    • Kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association (NYHA) klass 3 eller 4, instabil angina pectoris, allvarliga hjärtarytmier
    • Okontrollerad hypertoni definierad som ihållande blodtryck (BP) > 140 mm Hg systoliskt eller > 90 mm Hg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling inom sju dagar före den första dosen av studiebehandlingen
    • Stroke (inklusive övergående ischemisk attack [TIA]), hjärtinfarkt (MI) eller annan ischemisk händelse, eller tromboembolisk händelse (t.ex. djup ventrombos [DVT], lungemboli [PE]) inom 6 månader före första dosen

  • GI-störningar inklusive de som är associerade med hög risk för perforering eller fistelbildning:

    • Patienten har bevis för tumör som invaderar mag-tarmkanalen, aktiv magsår, inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom), divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation, akut pankreatit, akut obstruktion av pankreasgången eller vanlig gallgång, eller obstruktion av gastriskt utlopp
    • Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal abscess inom 6 månader före första dosen. Fullständig läkning av en intraabdominal abscess måste bekräftas före första dosen
  • Kliniskt signifikant hematuri, hematemes eller hemoptys eller annan historia av betydande blödning (t.ex. lungblödning) inom 12 veckor före första dosen
  • Kaviterande lungskador eller känd manifestation av endotrakeal eller endobronkial sjukdom
  • Lesioner som invaderar eller omsluter några större blodkärl

  • Andra kliniskt signifikanta störningar som skulle utesluta säkert studiedeltagande

    • Allvarligt icke-läkande sår/sår/benfraktur
    • Okompenserad/symptomatisk hypotyreos
    • Måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B eller C)
• Patienter får inte ha genomgått en större operation (t.ex. GI-operation eller avlägsnande eller biopsi av hjärnmetastaser) inom 8 veckor före första dosen av studiebehandlingen. Fullständig sårläkning från större operation måste ha skett 1 månad före den första dosen av studiebehandlingen och från mindre operation (t.ex. enkel excision eller tandutdragning) minst 10 dagar före den första dosen. Patienter med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare operation är inte behöriga
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom XL184 (cabozantinib) har potential för teratogena eller abortframkallande effekter, och effekterna av nivolumab och ipilimumab på fostret under utveckling är inte välkända. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern, måste amningen avbrytas om modern behandlas med XL184 (cabozantinib), nivolumab eller ipilimumab
• Patienter med aktiv autoimmun sjukdom eller historia av autoimmun sjukdom som kan återkomma, vilket kan påverka vitala organfunktioner eller kräva immunsuppressiv behandling inklusive högdos systemiska kortikosteroider, bör uteslutas. Dessa inkluderar men är inte begränsade till: immunrelaterad neurologisk sjukdom, såsom multipel skleros, autoimmun (demyeliniserande) neuropati, Guillain-Barres syndrom eller myasthenia gravis; systemisk autoimmun sjukdom såsom systemisk lupus erythematosus (SLE), bindvävssjukdomar, sklerodermi, inflammatorisk tarmsjukdom (IBD), Crohns, ulcerös kolit eller autoimmun hepatit. Patienter med en historia av toxisk epidermal nekrolys (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom bör uteslutas på grund av risken för återfall eller förvärring av sjukdomen. Patienter med vitiligo, typ I diabetes mellitus (DM) eller endokrina brister (t.ex. tyreoidit) som hanteras med ersättningshormoner, inklusive fysiologiska kortikosteroider, är berättigade
• Patienter med reumatoid artrit och andra artropatier, Sjögrens syndrom och psoriasis kontrollerad med topikal medicinering, och patienter med positiv serologi (t.ex. antinukleära antikroppar [ANA] eller anti-tyreoideaantikroppar) bör utvärderas med avseende på närvaron av målorganengagemang och potentiellt behov för systemisk behandling men bör annars komma i fråga