Testowanie połączenia kabozantynibu, niwolumabu i ipilimumabu (CaboNivoIpi) w zaawansowanym zróżnicowanym raku tarczycy

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie raka brodawkowatego tarczycy (PTC), raka pęcherzykowego tarczycy (FTC) lub raka tarczycy z komórek Hurthle'a (HTC). Dozwolony będzie pęcherzykowy wariant PTC lub dowolna z powyższych mieszanych histologii, jak również rak wysokokomórkowy, wyspiarski lub słabo zróżnicowany rak tarczycy. Pacjenci z rakiem anaplastycznym tarczycy (ATC) lub rakiem rdzeniastym tarczycy (MTC) nie kwalifikują się
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, jak zdefiniowano w kryteriach oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wer. 1.1

• Pacjenci muszą mieć chorobę oporną/oporną na działanie jodu radioaktywnego (RAI), określoną przez co najmniej jedno z następujących kryteriów:

  • Jedna lub więcej mierzalnych zmian, które nie wykazują wychwytu RAI,
  • Postępująca choroba (PD) (nowa zmiana lub progresja wcześniej znanych zmian), zgodnie z definicją RECIST v1.1, w ciągu 12 miesięcy od wcześniejszej terapii RAI,
  • Jedna lub więcej mierzalnych zmian obecnych po skumulowanej dawce RAI > 600 mCi lub
  • Fluorodeoksyglukoza (FDG) - pozytonowa tomografia emisyjna (PET) - dodatni wynik skanowania (SUV >= 5 w zmianie guza)
• Choroba pacjenta musi mieć progresję w jednej linii terapii ukierunkowanej na VEGFR (w tym między innymi sorafenib, sunitynib, wandetanib, pazopanib lub lenwatynib itp.) zgodnie z definicją PD zgodnie z RECIST v1.1 podczas otrzymywania terapii ukierunkowanej na VEGFR terapia. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej więcej niż jedną linię terapii ukierunkowanej na VEGFR, nie będą się kwalifikować
• Dozwolone jest uprzednie napromieniowanie wiązką zewnętrzną choroby pozakostnej, ogólnoustrojowej chemioterapii cytotoksycznej lub terapii ukierunkowanych na BRAF lub VEGFR, pod warunkiem, że od wcześniejszego leczenia upłynęły > 4 tygodnie. Naświetlanie przerzutów do kości jest dozwolone do 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Pacjenci muszą mieć >= 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania XL184 (kabozantynib), niwolumabu lub ipilimumabu u pacjentów w wieku <18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania, ale mogą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych.
• Pacjenci muszą mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Pacjenci muszą powrócić do stanu początkowego lub =< Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 stopnia 1. po toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że zdarzenie niepożądane (AE) jest klinicznie nieistotne i/lub stabilne po leczeniu wspomagającym
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN); =< 3,0 x GGN dla pacjentów z zespołem Gilberta
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 3,0 x ULN w placówce
• Fosfataza alkaliczna =< 3,0 x ULN w placówce; =< 5,0 x GGN z udokumentowanymi przerzutami do kości
• Kreatynina =< 1,5 x GGN LUB klirens kreatyniny (CrCl) >= 50 ml/min (przy zastosowaniu wzoru Cockcrofta-Gaulta)
• Albumina surowicy >= 2,8 g/dl
• Lipaza < 2,0 x GGN i brak radiologicznych lub klinicznych objawów zapalenia trzustki
• Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) = < 1 mg/mg
• Fosfor, wapń, magnez i potas w surowicy mieszczą się w normie obowiązującej w placówce
• Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) < 1,3 x GGN
• Pacjenci z zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) w wywiadzie muszą stosować skuteczny schemat leczenia przeciwretrowirusowego z wykorzystaniem środków, które nie indukują silnie ani nie hamują cytochromu P450 (CYP) 3A4, a miano wirusa musi być mierzone w ciągu 6 miesięcy przed rejestracja na studia
• Pacjenci z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) muszą mieć niewykrywalne miano wirusa HBV podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane
• Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV
• Wpływ XL184 (kabozantynib), niwolumabu i ipilimumabu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania. WOCBP powinien stosować odpowiednią metodę, aby uniknąć ciąży przez 5 miesięcy po ostatniej dawce badanej terapii. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość: 25 IU/l lub równoważne jednostki ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [hCG]) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem badanej terapii. Kobiety nie mogą karmić piersią. Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą stosować każdą metodę antykoncepcji, której odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie. Mężczyźni, którzy otrzymują badaną terapię i są aktywni seksualnie z WOCBP, zostaną pouczeni o przestrzeganiu antykoncepcji przez okres 7 miesięcy po ostatniej dawce badanej terapii. Kobiety, które nie są w wieku rozrodczym (tj. które są po menopauzie lub są sterylne chirurgicznie) oraz mężczyźni z azoospermią nie wymagają antykoncepcji
• WOCBP definiuje się jako każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie została poddana sterylizacji chirurgicznej (histerektomii lub obustronnemu wycięciu jajników) lub która nie jest po menopauzie. Klinicznie menopauzę definiuje się jako 12-miesięczny brak miesiączki u kobiety powyżej 45 roku życia, przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych. Ponadto kobiety w wieku poniżej 55 lat muszą mieć udokumentowany poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy < 40 mIU/ml
• WOCBP i mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP zostaną pouczeni o przestrzeganiu antykoncepcji przez okres odpowiednio 5 i 7 miesięcy po ostatniej dawce badanej terapii. Czasy te zostały obliczone na podstawie górnej granicy okresu półtrwania niwolumabu (25 dni) i opierają się na wymogach protokołu, zgodnie z którymi WOCBP stosuje antykoncepcję przez 5 okresów półtrwania plus 30 dni, a mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP stosują antykoncepcję przez 5 okresów półtrwania plus 90 dni
• Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, gdy ona lub jej partner bierze udział w tym badaniu, ona (lub partner uczestniczący) musi natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego
• Pacjenci muszą być w stanie połykać tabletki
• Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć, że chcą podpisać pisemny dokument świadomej zgody
• Pacjenci z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji (IDMC) będą kwalifikować się, jeśli mają do pomocy przedstawiciela prawnego (LAR) lub opiekuna

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci nie mogli być wcześniej leczeni XL184 (kabozantynibem), żadnym inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI) ukierunkowanym na MET ani żadnym przeciwciałem monoklonalnym ukierunkowanym na MET (MetMAb), takim jak onartuzumab
• Pacjenci nie mogli być wcześniej leczeni przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CTLA-4 ani żadnym innym przeciwciałem lub lekiem specyficznie ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub immunologiczny punkt kontrolny ścieżki
• Pacjenci nie mogą mieć guza naciekającego lub otaczającego jakiekolwiek większe naczynia krwionośne i nie mogą mieć dowodów na naciekanie nowotworu przewodu pokarmowego (przełyku, żołądka, jelita cienkiego lub grubego, odbytnicy lub odbytu) ani żadnych dowodów na zapalenie tchawicy lub guz wewnątrzoskrzelowy w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką XL184 (kabozantynib)
• Pacjenci nie mogą mieć rozpoznania innego nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem powierzchownych raków skóry lub miejscowych guzów o niskim stopniu złośliwości uznanych za wyleczone i nieleczonych terapią ogólnoustrojową. Dozwolona jest uzupełniająca terapia hormonalna w przypadku raka prostaty lub piersi w wywiadzie
• Pacjenci nie mogli otrzymywać chemioterapii cytotoksycznej (w tym eksperymentalnej chemioterapii cytotoksycznej) ani środków biologicznych (np. cytokin lub przeciwciał) w ciągu 4 tygodni ani nitrozomoczników/mitomycyny C w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Pacjenci mogą ostrożnie kontynuować leczenie środkami modyfikującymi kości (denosumab lub bisfosfoniany).

• Pacjenci nie mogą być poddani radioterapii:

  • do klatki piersiowej, jamy brzusznej lub miednicy w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku;
  • Do przerzutów do kości w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku;
  • Do innych miejsc w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku
• Pacjenci nie mogą mieć klinicznie istotnych, utrzymujących się powikłań związanych z wcześniejszą radioterapią. Radioterapia paliatywna (o ograniczonym polu) jest dozwolona, ​​o ile u pacjenta nie występuje progresja choroby zgodnie z RECIST v 1.1
• Pacjenci nie mogli otrzymywać żadnego rodzaju drobnocząsteczkowych inhibitorów kinaz (w tym eksperymentalnych inhibitorów kinaz) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku
• Pacjenci nie mogli otrzymywać żadnego innego rodzaju badanego środka w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku

• Pacjenci nie mogą mieć skorygowanego odstępu QT obliczonego za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) > 500 ms za pomocą elektrokardiogramu (EKG) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

  • Uwaga: jeśli pojedyncze EKG wykazuje QTcF o wartości bezwzględnej > 500 ms, dwa dodatkowe EKG w odstępach około 3 min należy wykonać w ciągu 30 min po pierwszym EKG, a średnia z tych trzech kolejnych wyników dla QTcF zostanie użyta w celu ustalenia kwalifikowalności
• Pacjenci nie powinni mieć znanych, nieleczonych przerzutów do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych z powodu złego rokowania i obaw, że postępująca dysfunkcja neurologiczna może zakłócić ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych. Jednak pacjenci będą kwalifikować się, jeśli przerzuty były leczone i nie ma dowodu progresji metodą rezonansu magnetycznego (MRI) przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia przerzutów i w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

• Pacjenci nie mogą wymagać jednoczesnego leczenia doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (np. warfaryną, bezpośrednimi inhibitorami trombiny i czynnika Xa) lub inhibitorami płytek krwi (np. klopidogrelem). Dozwolone są następujące antykoagulanty:

  • Niska dawka aspiryny dla ochrony serca (zgodnie z lokalnymi wytycznymi),
  • Niskie dawki heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH),
  • Terapeutyczne dawki LMWH są dozwolone u pacjentów bez rozpoznanych przerzutów do mózgu, którzy przyjmują stabilną dawkę LMWH przez co najmniej 6 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku i u których nie wystąpiły klinicznie istotne powikłania krwotoczne związane ze schematem leczenia przeciwzakrzepowego lub nowotworem
• Pacjenci nie mogą wymagać ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (odpowiednik >= 10 mg/dobę prednizonu) ani innych leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i dawki kory nadnerczy < 10 mg/dobę ekwiwalentu prednizonu są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej. Pacjenci mogą stosować miejscowo, do oczu, dostawowo, donosowo i wziewnie kortykosteroidy (przy minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym). Fizjologiczne dawki zastępcze ogólnoustrojowych kortykosteroidów są dozwolone, nawet jeśli >= 10 mg/dobę równoważnika prednizonu. Dozwolona jest krótka seria kortykosteroidów w profilaktyce lub leczeniu chorób nieautoimmunologicznych (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana przez alergen kontaktowy), podobnie jak premedykacja sterydowa w przypadku alergii na kontrast
• U pacjentów nie mogą występować ciężkie reakcje nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciała monoklonalne w wywiadzie
• Pacjenci nie mogą mieć historii reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do środków stosowanych w badaniu
• Pacjenci nie mogą wymagać jednoczesnego leczenia silnymi induktorami CYP3A4 (np. deksametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfampicyną, ryfabutyną, ryfapentyną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca). Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest, aby regularnie sprawdzać często aktualizowaną listę. Informacji tych mogą również dostarczać medyczne teksty referencyjne, takie jak Physicians' Desk Reference. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjenci zostaną poinformowani o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli trzeba przepisać nowe leki lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub ziołowy produkt

• Pacjenci nie mogą mieć niekontrolowanej, istotnej współistniejącej lub niedawno przebytej choroby, w tym między innymi następujących schorzeń:

  • Zaburzenia sercowo-naczyniowe:

    • Zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association (NYHA), niestabilna dusznica bolesna, poważne zaburzenia rytmu serca
    • Niekontrolowane nadciśnienie zdefiniowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 140 mm Hg skurczowe lub > 90 mm Hg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego w ciągu siedmiu dni przed pierwszą dawką badanego leku
    • Udar (w tym przemijający napad niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego (MI) lub inny incydent niedokrwienny lub incydent zakrzepowo-zatorowy (np. zakrzepica żył głębokich [DVT], zatorowość płucna [PE]) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki

  • Zaburzenia przewodu pokarmowego, w tym związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki:

    • U pacjenta występują objawy naciekania przez nowotwór przewodu pokarmowego, czynna choroba wrzodowa, choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego, ostre zapalenie trzustki, ostra niedrożność przewodu trzustkowego lub przewodu żółciowego wspólnego lub niedrożność ujścia żołądka
    • Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki. Przed podaniem pierwszej dawki należy potwierdzić całkowite wyleczenie ropnia w jamie brzusznej
  • Klinicznie istotny krwiomocz, krwawe wymioty lub krwioplucie lub inne znaczące krwawienia (np. krwotok płucny) w wywiadzie w ciągu 12 tygodni przed podaniem pierwszej dawki
  • Kawitujące zmiany w płucach lub znane objawy choroby wewnątrztchawiczej lub wewnątrzoskrzelowej
  • Zmiany chorobowe naciekające lub otaczające jakiekolwiek większe naczynia krwionośne

  • Inne istotne klinicznie zaburzenia, które wykluczałyby bezpieczny udział w badaniu

    • Poważna niegojąca się rana/wrzód/złamanie kości
    • Niewyrównana/objawowa niedoczynność tarczycy
    • Umiarkowana do ciężkiej niewydolność wątroby (Child-Pugh B lub C)
• Pacjenci nie mogli przechodzić poważnej operacji (np. operacji przewodu pokarmowego lub usunięcia lub biopsji przerzutów do mózgu) w ciągu 8 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Całkowite wygojenie rany po dużym zabiegu chirurgicznym musiało nastąpić 1 miesiąc przed pierwszą dawką badanego leku, a po drobnej operacji (np. proste wycięcie lub ekstrakcja zęba) co najmniej 10 dni przed pierwszą dawką. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ XL184 (kabozantynib) ma potencjalne działanie teratogenne lub poronne, a wpływ niwolumabu i ipilimumabu na rozwijający się płód nie jest dobrze znany. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko AE u niemowląt karmionych piersią w następstwie leczenia matki, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona XL184 (kabozantynibem), niwolumabem lub ipilimumabem
• Należy wykluczyć pacjentów z czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobą autoimmunologiczną, która może nawrócić w wywiadzie, co może wpływać na czynność ważnych narządów lub wymagać leczenia immunosupresyjnego, w tym dużych dawek ogólnoustrojowych kortykosteroidów. Obejmują one między innymi: choroby neurologiczne pochodzenia immunologicznego, takie jak stwardnienie rozsiane, neuropatia autoimmunologiczna (demielinizacyjna), zespół Guillain-Barre lub myasthenia gravis; układowa choroba autoimmunologiczna, taka jak toczeń rumieniowaty układowy (SLE), choroby tkanki łącznej, twardzina skóry, choroba zapalna jelit (IBD), choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy lub autoimmunologiczne zapalenie wątroby. Ze względu na ryzyko nawrotu lub zaostrzenia choroby należy wykluczyć pacjentów z martwicą toksyczno-rozpływną naskórka (TEN), zespołem Stevensa-Johnsona lub zespołem fosfolipidowym w wywiadzie. Pacjenci z bielactwem, cukrzycą typu I (DM) lub niedoborami endokrynologicznymi (np. zapaleniem tarczycy) leczeni hormonami zastępczymi, w tym fizjologicznymi kortykosteroidami, kwalifikują się
• Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów i innymi artropatiami, zespołem Sjogrena i łuszczycą kontrolowanymi miejscowymi lekami oraz pacjenci z pozytywnym wynikiem badań serologicznych (np. do leczenia systemowego, ale poza tym powinny się kwalifikować