Testando a combinação de cabozantinibe, nivolumabe e ipilimumabe (CaboNivoIpi) para câncer diferenciado avançado de tireoide

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter câncer de tireoide papilar (PTC), câncer de tireoide folicular (FTC) ou câncer de tireoide de células de Hurthle (HTC) confirmado histológica ou citologicamente. A variante folicular do PTC ou qualquer uma das histologias mistas acima serão permitidas, bem como cânceres de tireoide de células altas, insulares ou pouco diferenciados. Pacientes com câncer anaplásico de tireoide (ATC) ou câncer medular de tireoide (CMT) não são elegíveis
• Os pacientes devem ter doença mensurável, conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1

• Os pacientes devem ter doença refratária/resistente ao iodo radioativo (RAI), conforme definido por um ou mais dos seguintes critérios:

  • Uma ou mais lesões mensuráveis ​​que não demonstram captação de RAI,
  • Doença progressiva (DP) (nova lesão ou progressão de lesões previamente conhecidas), conforme definido pelo RECIST v1.1, dentro de 12 meses após a terapia RAI anterior,
  • Uma ou mais lesões mensuráveis ​​presentes após dose cumulativa de RAI > 600 mCi, ou
  • Doença de tomografia por emissão de pósitrons (PET) com fluordesoxiglicose (FDG) positiva (SUV >= 5 em lesão tumoral)
• A doença do paciente deve ter progredido em uma linha de terapia direcionada ao VEGFR (incluindo, mas não limitado a, sorafenibe, sunitinibe, vandetanibe, pazopanibe ou lenvatinibe, etc.) conforme definido pela DP por RECIST v1.1 durante o tratamento direcionado ao VEGFR terapia. Os pacientes que receberam mais de uma linha de terapia anterior direcionada ao VEGFR não serão elegíveis
• A radiação de feixe externo anterior para doença extra-óssea, quimioterapia citotóxica sistêmica ou terapias direcionadas a BRAF ou não VEGFR serão permitidas, desde que > 4 semanas tenham se passado desde o recebimento do tratamento anterior. A radiação para metástases ósseas é permitida até 2 semanas antes do início do tratamento do estudo
• Os pacientes devem ter >= 18 anos de idade. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de XL184 (cabozantinibe), nivolumabe ou ipilimumabe em pacientes <18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo, mas podem ser elegíveis para futuros ensaios pediátricos.
• Os pacientes devem ter status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Os pacientes devem ter se recuperado da linha de base ou =< Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) v5.0 grau 1 de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que o(s) evento(s) adverso(s) sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte
• Neutrófilos absolutos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior da normalidade institucional (LSN); =< 3,0 x LSN para pacientes com síndrome de Gilbert
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3,0 x LSN institucional
• Fosfatase alcalina =< 3,0 x LSN institucional; =< 5,0 x LSN com metástases ósseas documentadas
• Creatinina =< 1,5 x LSN OU depuração de creatinina (CrCl) >= 50 mL/min (se estiver usando a fórmula de Cockcroft-Gault)
• Albumina sérica >= 2,8 g/dL
• Lipase < 2,0 x LSN e nenhuma evidência radiológica ou clínica de pancreatite
• Relação proteína/creatinina na urina (UPCR) = < 1 mg/mg
• Fósforo, cálcio, magnésio e potássio séricos dentro dos limites normais institucionais
• Teste de tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,3 x LSN
• Pacientes com história de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) devem estar em regime anti-retroviral eficaz, utilizando agentes que não induzam ou inibam fortemente o citocromo P450 (CYP) 3A4, e devem ter uma carga viral indetectável medida dentro de 6 meses antes da registro de estudo
• Pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV) devem ter carga viral de HBV indetectável em terapia supressiva, se indicado
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável
• Os efeitos de XL184 (cabozantinib), nivolumab e ipilimumab no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. WOCBP deve usar um método adequado para evitar a gravidez por 5 meses após a última dose da terapia do estudo. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima: 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana [hCG]) dentro de 24 horas antes do início da terapia do estudo. As mulheres não devem estar amamentando. Homens sexualmente ativos com WOCBP devem usar qualquer método contraceptivo com taxa de falha < 1% ao ano. Os homens que recebem a terapia do estudo e que são sexualmente ativos com WOCBP serão instruídos a aderir à contracepção por um período de 7 meses após a última dose da terapia do estudo. As mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis), bem como os homens azoospérmicos, não requerem contracepção
• WOCBP é definido como qualquer mulher que tenha tido menarca e que não tenha sido submetida a esterilização cirúrgica (histerectomia ou ooforectomia bilateral) ou que não esteja na pós-menopausa. A menopausa é definida clinicamente como 12 meses de amenorréia em uma mulher com mais de 45 anos na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas. Além disso, mulheres com menos de 55 anos devem ter um nível documentado de hormônio folículo estimulante (FSH) < 40 mIU/mL
• WOCBP e homens sexualmente ativos com WOCBP serão instruídos a aderir à contracepção por um período de 5 e 7 meses, respectivamente, após a última dose da terapia do estudo. Essas durações foram calculadas usando o limite superior da meia-vida para nivolumab (25 dias) e são baseadas no requisito do protocolo de que WOCBP use contracepção por 5 meias-vidas mais 30 dias e homens sexualmente ativos com WOCBP usem contracepção para 5 meias-vidas mais 90 dias
• Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela (ou o parceiro participante) deve informar o médico imediatamente
• Os pacientes devem ser capazes de engolir comprimidos
• Os pacientes devem ser capazes de entender estar dispostos a assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Pacientes com capacidade de decisão prejudicada (IDMC) serão elegíveis se tiverem um representante legalmente autorizado (LAR) ou cuidador disponível para ajudá-los

Critério de exclusão:

• Os pacientes não devem ter tido tratamento anterior com XL184 (cabozantinibe), qualquer inibidor de tirosina quinase (TKI) direcionado a MET ou qualquer anticorpo monoclonal direcionado a MET (MetMAb), como onartuzumabe
• Os pacientes não devem ter tido tratamento anterior com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou ponto de controle imunológico caminhos
• Os pacientes não devem ter um tumor invadindo ou envolvendo qualquer vaso sanguíneo importante, e não devem ter evidência de tumor invadindo o trato gastrointestinal (GI) (esôfago, estômago, intestino delgado ou grosso, reto ou ânus), ou qualquer evidência de lesão endotraqueal ou tumor endobrônquico até 28 dias antes da primeira dose de XL184 (cabozantinibe)
• Os pacientes não devem ter um diagnóstico de outra malignidade dentro de 2 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo, exceto para cânceres de pele superficiais ou tumores localizados de baixo grau considerados curados e não tratados com terapia sistêmica. Terapia hormonal adjuvante para história de câncer de próstata ou mama é permitida
• Os pacientes não devem ter recebido quimioterapia citotóxica (incluindo quimioterapia citotóxica experimental) ou agentes biológicos (por exemplo, citocinas ou anticorpos) dentro de 4 semanas, ou nitrosouréias/mitomicina C dentro de 6 semanas, antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os pacientes podem continuar com agentes modificadores ósseos (denosumabe ou bisfosfonatos) com cautela

• Os pacientes não devem ter recebido radioterapia:

  • Para a cavidade torácica, abdômen ou pelve dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo;
  • Para metástases ósseas dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo;
  • Para quaisquer outros locais dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Os pacientes não devem ter complicações clinicamente relevantes e contínuas de radioterapia anterior. A radioterapia paliativa (campo limitado) é permitida desde que o paciente não apresente progressão da doença de acordo com RECIST v 1.1
• Os pacientes não devem ter recebido nenhum tipo de inibidor de quinase de molécula pequena (incluindo inibidores de quinase em investigação) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Os pacientes não devem ter recebido nenhum outro tipo de agente experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo

• Os pacientes não devem ter um intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 mseg por eletrocardiograma (EKG) dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo

  • Nota: se um único EKG mostrar um QTcF com valor absoluto > 500 ms, dois EKGs adicionais em intervalos de aproximadamente 3 min devem ser realizados dentro de 30 min após o EKG inicial, e a média desses três resultados consecutivos para QTcF será usada para determinar a elegibilidade
• Os pacientes não deveriam ter metástases cerebrais não tratadas conhecidas ou metástases leptomeníngeas devido ao mau prognóstico e preocupações de que a disfunção neurológica progressiva pudesse confundir a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos. No entanto, os pacientes serão elegíveis se as metástases tiverem sido tratadas e não houver evidência de progressão por ressonância magnética (MRI) por pelo menos 4 semanas após a conclusão do tratamento para metástases e dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo

• Os pacientes não devem necessitar de tratamento concomitante com anticoagulantes orais (por exemplo, varfarina, trombina direta e inibidores do fator Xa) ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel). Os seguintes anticoagulantes são permitidos:

  • Aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis),
  • Heparinas de baixo peso molecular (HBPM) de baixa dose,
  • Doses terapêuticas de LMWH são permitidas em pacientes sem metástases cerebrais conhecidas que estão em uma dose estável de LMWH por pelo menos 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo e que não tiveram complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação ou do tumor
• Os pacientes não devem necessitar de tratamento sistêmico com corticosteroides (>= 10 mg/dia equivalentes a prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores nos 14 dias anteriores à administração do medicamento do estudo. Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal < 10 mg/dia de equivalentes de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa. Os pacientes podem usar corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios (com absorção sistêmica mínima). Doses de reposição fisiológicas de corticosteroides sistêmicos são permitidas, mesmo se >= 10 mg/dia equivalentes de prednisona. É permitido um breve curso de corticosteroides para profilaxia ou para tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por alérgenos de contato), assim como pré-medicação com esteroides para alergia ao contraste
• Os pacientes não devem ter histórico de reações graves de hipersensibilidade a quaisquer anticorpos monoclonais
• Os pacientes não devem ter histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante aos agentes usados ​​no estudo
• Os pacientes não devem necessitar de tratamento concomitante com indutores fortes do CYP3A4 (por exemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital ou erva de São João). Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma lista atualizada com frequência. Textos de referência médica, como o Physicians' Desk Reference, também podem fornecer essas informações. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, os pacientes serão aconselhados sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou fitoterápico produtos

• Os pacientes não devem ter doença intercorrente ou recente não controlada, significativa, incluindo, entre outras, as seguintes condições:

  • Distúrbios cardiovasculares:

    • Insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association (NYHA), angina pectoris instável, arritmias cardíacas graves
    • Hipertensão não controlada definida como pressão arterial (PA) sustentada > 140 mm Hg sistólica ou > 90 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal dentro de sete dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
    • AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT]), infarto do miocárdio (IM) ou outro evento isquêmico ou evento tromboembólico (por exemplo, trombose venosa profunda [TVP], embolia pulmonar [EP]) dentro de 6 meses antes da primeira dose

  • Distúrbios gastrointestinais, incluindo aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula:

    • O paciente tem evidências de tumor invadindo o trato gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda, obstrução aguda do ducto pancreático ou ducto biliar comum ou obstrução da saída gástrica
    • Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose. A cura completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose
  • Hematúria clinicamente significativa, hematêmese ou hemoptise ou outra história de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes da primeira dose
  • Lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s) ou manifestação de doença endotraqueal ou endobrônquica conhecida
  • Lesões invadindo ou envolvendo qualquer vaso sanguíneo importante

  • Outros distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura no estudo

    • Ferida grave que não cicatriza/úlcera/fratura óssea
    • Hipotireoidismo descompensado/sintomático
    • Insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C)
• Os pacientes não devem ter passado por cirurgia de grande porte (por exemplo, cirurgia GI ou remoção ou biópsia de metástase cerebral) dentro de 8 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. A cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia deve ter ocorrido 1 mês antes da primeira dose do tratamento do estudo e de uma pequena cirurgia (por exemplo, excisão simples ou extração dentária) pelo menos 10 dias antes da primeira dose. Pacientes com complicações clinicamente relevantes em curso de cirurgia anterior não são elegíveis
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque XL184 (cabozantinibe) tem potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos, e os efeitos de nivolumabe e ipilimumabe no feto em desenvolvimento não são bem conhecidos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de EAs em lactentes secundários ao tratamento da mãe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com XL184 (cabozantinibe), nivolumabe ou ipilimumabe
• Devem ser excluídos os doentes com doença autoimune ativa ou história de doença autoimune que possa recorrer, que possa afetar a função de órgãos vitais ou requerer tratamento imunossupressor incluindo corticosteróides sistémicos em doses elevadas. Estes incluem, mas não estão limitados a: doença neurológica relacionada ao sistema imunológico, como esclerose múltipla, neuropatia autoimune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barre ou miastenia gravis; doença autoimune sistêmica, como lúpus eritematoso sistêmico (LES), doenças do tecido conjuntivo, esclerodermia, doença inflamatória intestinal (DII), doença de Crohn, colite ulcerativa ou hepatite autoimune. Pacientes com história de necrólise epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson ou síndrome fosfolipídica devem ser excluídos devido ao risco de recorrência ou exacerbação da doença. Pacientes com vitiligo, diabetes mellitus (DM) tipo I ou deficiências endócrinas (por exemplo, tireoidite) tratadas com hormônios de reposição, incluindo corticosteroides fisiológicos, são elegíveis
• Pacientes com artrite reumatóide e outras artropatias, síndrome de Sjogren e psoríase controlada com medicação tópica e pacientes com sorologia positiva (por exemplo, anticorpos antinucleares [ANA] ou anticorpos antitireoidianos) devem ser avaliados quanto à presença de envolvimento de órgão-alvo e necessidade potencial para tratamento sistêmico, mas devem ser elegíveis