Testare la combinazione di cabozantinib, nivolumab e ipilimumab (CaboNivoIpi) per il carcinoma tiroideo differenziato avanzato

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un carcinoma papillare della tiroide (PTC), un carcinoma follicolare della tiroide (FTC) o un carcinoma della tiroide a cellule di Hurthle (HTC) confermato istologicamente o citologicamente. Sarà consentita la variante follicolare di PTC o qualsiasi istologia mista di cui sopra, così come i tumori della tiroide a cellule alte, insulari o scarsamente differenziati. Non sono ammissibili i pazienti con carcinoma anaplastico della tiroide (ATC) o carcinoma midollare della tiroide (MTC)
• I pazienti devono avere una malattia misurabile come definito dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1

• I pazienti devono avere una malattia refrattaria/resistente allo iodio radioattivo (RAI) come definito da uno o più dei seguenti criteri:

  • Una o più lesioni misurabili che non dimostrano captazione di RAI,
  • Malattia progressiva (PD) (nuova lesione o progressione di lesioni precedentemente note), come definita da RECIST v1.1, entro 12 mesi dalla precedente terapia con radioiodio,
  • Una o più lesioni misurabili presenti dopo una dose cumulativa di RAI > 600 mCi, o
  • Malattia positiva alla scansione con fluorodeossiglucosio (FDG)-tomografia a emissione di positroni (PET) (SUV >= 5 nella lesione tumorale)
• La malattia del paziente deve essere progredita con una linea di terapia mirata al VEGFR (inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, sorafenib, sunitinib, vandetanib, pazopanib o lenvatinib, ecc.) come definito dalla PD secondo RECIST v1.1 durante la somministrazione mirata al VEGFR terapia. I pazienti che hanno ricevuto più di una linea di precedente terapia mirata al VEGFR non saranno idonei
• Saranno consentite precedenti radiazioni esterne a malattia extraossea, chemioterapia citotossica sistemica o terapie mirate a BRAF o non VEGFR, a condizione che siano trascorse> 4 settimane dal trattamento precedente. La radioterapia alle metastasi ossee è consentita fino a 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
• I pazienti devono avere >= 18 anni di età. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di XL184 (cabozantinib), nivolumab o ipilimumab in pazienti di età inferiore ai 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio, ma potrebbero essere idonei per futuri studi pediatrici.
• I pazienti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• I pazienti devono essersi ripresi al basale o =< Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 grado 1 dalle tossicità correlate a qualsiasi trattamento precedente, a meno che gli eventi avversi (AE) non siano clinicamente significativi e/o stabili con la terapia di supporto
• Neutrofili assoluti >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Bilirubina totale =< 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN); =< 3,0 x ULN per i pazienti con sindrome di Gilbert
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 3,0 x ULN istituzionale
• Fosfatasi alcalina =< 3,0 x ULN istituzionale; =< 5,0 x ULN con metastasi ossee documentate
• Creatinina =< 1,5 x ULN O clearance della creatinina (CrCl) >= 50 mL/min (se si utilizza la formula di Cockcroft-Gault)
• Albumina sierica >= 2,8 g/dL
• Lipasi < 2,0 x ULN e nessuna evidenza radiologica o clinica di pancreatite
• Rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPCR) =< 1 mg/mg
• Fosforo sierico, calcio, magnesio e potassio entro i limiti normali istituzionali
• Tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) e test del tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,3 x ULN
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) devono essere sottoposti a un regime antiretrovirale efficace che utilizza agenti che non inducono o inibiscono fortemente il citocromo P450 (CYP) 3A4 e devono avere una carica virale non rilevabile misurata entro 6 mesi prima della iscrizione allo studio
• I pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV) devono avere una carica virale HBV non rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. I pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile
• Gli effetti di XL184 (cabozantinib), nivolumab e ipilimumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Il WOCBP deve utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza per 5 mesi dopo l'ultima dose della terapia in studio. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima: 25 UI/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana [hCG]) entro 24 ore prima dell'inizio della terapia in studio. Le donne non devono allattare. Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento < 1% all'anno. Gli uomini che ricevono la terapia in studio e che sono sessualmente attivi con WOCBP saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 7 mesi dopo l'ultima dose della terapia in studio. Le donne che non sono in età fertile (cioè che sono in postmenopausa o sterilizzate chirurgicamente) così come gli uomini azoospermici non necessitano di contraccezione
• WOCBP è definita come qualsiasi donna che ha avuto il menarca e che non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (isterectomia o ovariectomia bilaterale) o che non è in postmenopausa. La menopausa è definita clinicamente come 12 mesi di amenorrea in una donna sopra i 45 anni in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche. Inoltre, le donne di età inferiore ai 55 anni devono avere un livello documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) < 40 mIU/mL
• WOCBP e uomini sessualmente attivi con WOCBP saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 5 e 7 mesi, rispettivamente, dopo l'ultima dose della terapia in studio. Queste durate sono state calcolate utilizzando il limite superiore dell'emivita per nivolumab (25 giorni) e si basano sul requisito del protocollo secondo cui i WOCBP usano la contraccezione per 5 emivite più 30 giorni e gli uomini sessualmente attivi con WOCBP usano la contraccezione per 5 emivite più 90 giorni
• Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, lei (o il partner partecipante) deve informare immediatamente il medico curante
• I pazienti devono essere in grado di deglutire le compresse
• I pazienti devono essere in grado di comprendere di essere disposti a firmare un documento di consenso informato scritto
• I pazienti con ridotta capacità decisionale (IDMC) saranno idonei se hanno un rappresentante legalmente autorizzato (LAR) o un caregiver disponibile per assisterli

Criteri di esclusione:

• I pazienti non devono aver ricevuto un trattamento precedente con XL184 (cabozantinib), alcun inibitore della tirosin-chinasi (TKI) mirato al MET o alcun anticorpo monoclonale mirato al MET (MetMAb), come onartuzumab
• I pazienti non devono essere stati trattati in precedenza con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o al checkpoint immunitario percorsi
• I pazienti non devono avere tumori che invadono o racchiudono alcun vaso sanguigno principale e non devono avere evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale (GI) (esofago, stomaco, intestino tenue o crasso, retto o ano) o alcuna evidenza di tumore endotracheale o tumore endobronchiale entro 28 giorni prima della prima dose di XL184 (cabozantinib)
• I pazienti non devono avere una diagnosi di un altro tumore maligno entro 2 anni prima della prima dose del trattamento in studio, ad eccezione dei tumori cutanei superficiali o dei tumori localizzati di basso grado ritenuti curati e non trattati con terapia sistemica. È consentita la terapia ormonale adiuvante per anamnesi di cancro alla prostata o al seno
• I pazienti non devono aver ricevuto chemioterapia citotossica (inclusa la chemioterapia citotossica sperimentale) o agenti biologici (ad es. citochine o anticorpi) entro 4 settimane, o nitrosourea/mitomicina C entro 6 settimane, prima della prima dose del trattamento in studio. I pazienti possono continuare ad assumere agenti modificanti l'osso (denosumab o bifosfonati) con cautela

• I pazienti non devono aver ricevuto radioterapia:

  • Alla cavità toracica, all'addome o al bacino entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio;
  • A metastasi ossee entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio;
  • In qualsiasi altro sito entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio
• I pazienti non devono avere complicanze clinicamente rilevanti e in corso da una precedente radioterapia. La radioterapia palliativa (a campo limitato) è consentita a condizione che il paziente non abbia una progressione della malattia secondo RECIST v 1.1
• I pazienti non devono aver ricevuto alcun tipo di inibitore della chinasi a piccole molecole (inclusi gli inibitori della chinasi sperimentali) nelle 4 settimane precedenti la prima dose del trattamento in studio
• I pazienti non devono aver ricevuto nessun altro tipo di agente sperimentale nelle 4 settimane precedenti la prima dose del trattamento in studio

• I pazienti non devono avere un intervallo QT corretto calcolato dalla formula di Fridericia (QTcF) > 500 msec mediante elettrocardiogramma (ECG) entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio

  • Nota: se un singolo ECG mostra un QTcF con un valore assoluto > 500 msec, devono essere eseguiti due ulteriori ECG a intervalli di circa 3 min entro 30 min dopo l'ECG iniziale e verrà utilizzata la media di questi tre risultati consecutivi per QTcF per determinare l'idoneità
• I pazienti non dovrebbero avere metastasi cerebrali note e non trattate o metastasi leptomeningee a causa della prognosi infausta e del timore che la disfunzione neurologica progressiva possa confondere la valutazione degli eventi avversi neurologici e di altro tipo. Tuttavia, i pazienti saranno idonei se le metastasi sono state trattate e non vi è alcuna evidenza di progressione mediante risonanza magnetica (MRI) per almeno 4 settimane dopo il completamento del trattamento per le metastasi ed entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio

• I pazienti non devono richiedere un trattamento concomitante con anticoagulanti orali (ad es. warfarin, inibitori diretti della trombina e del fattore Xa) o inibitori piastrinici (ad es. clopidogrel). Sono consentiti i seguenti anticoagulanti:

  • Aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili),
  • Eparine a basso peso molecolare a basso dosaggio (LMWH),
  • Le dosi terapeutiche di LMWH sono consentite nei pazienti senza metastasi cerebrali note che assumono una dose stabile di LMWH per almeno 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio e che non hanno avuto complicanze emorragiche clinicamente significative dal regime anticoagulante o dal tumore
• I pazienti non devono richiedere un trattamento con corticosteroidi sistemici (>= 10 mg/die di prednisone equivalenti) o altri farmaci immunosoppressori nei 14 giorni precedenti la somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi surrenaliche sostitutive < 10 mg/die equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva. Ai pazienti è consentito l'uso di corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo). Sono consentite dosi sostitutive fisiologiche di corticosteroidi sistemici, anche se >= 10 mg/die equivalenti di prednisone. È consentito un breve ciclo di corticosteroidi per la profilassi o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (ad es. reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergene da contatto), così come la premedicazione steroidea per l'allergia al mezzo di contrasto
• I pazienti non devono avere una storia di gravi reazioni di ipersensibilità ad alcun anticorpo monoclonale
• I pazienti non devono avere una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile agli agenti utilizzati nello studio
• I pazienti non devono richiedere un trattamento concomitante con forti induttori del CYP3A4 (ad es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital o erba di San Giovanni). Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un elenco aggiornato di frequente. Anche i testi di riferimento medico come il Physicians' Desk Reference possono fornire queste informazioni. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, i pazienti saranno informati sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o a base di erbe Prodotto

• I pazienti non devono avere malattie incontrollate, significative intercorrenti o recenti incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

  • Patologie cardiovascolari:

    • Insufficienza cardiaca congestizia classe 3 o 4 della New York Heart Association (NYHA), angina pectoris instabile, aritmie cardiache gravi
    • Ipertensione non controllata definita come pressione arteriosa (PA) sostenuta > 140 mm Hg sistolica o > 90 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale entro sette giorni prima della prima dose del trattamento in studio
    • Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto del miocardio (IM) o altro evento ischemico o evento tromboembolico (ad esempio, trombosi venosa profonda [TVP], embolia polmonare [EP]) entro 6 mesi prima della prima dose

  • Disturbi GI compresi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole:

    • Il paziente ha evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale (ad es. morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite o appendicite sintomatica, pancreatite acuta, ostruzione acuta del dotto pancreatico o del dotto biliare comune, o ostruzione dello sbocco gastrico
    • Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose. La completa guarigione di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima della prima dose
  • Ematuria clinicamente significativa, ematemesi o emottisi o altra storia di sanguinamento significativo (ad esempio, emorragia polmonare) entro 12 settimane prima della prima dose
  • Lesione(i) polmonare(i) cavitante(i) o manifestazione nota di malattia endotracheale o endobronchiale
  • Lesioni che invadono o racchiudono i principali vasi sanguigni

  • Altri disturbi clinicamente significativi che precluderebbero la partecipazione sicura allo studio

    • Ferita grave/ulcera/frattura ossea che non guarisce
    • Ipotiroidismo non compensato/sintomatico
    • Compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C)
• I pazienti non devono aver subito un intervento chirurgico maggiore (ad es. intervento chirurgico gastrointestinale o rimozione o biopsia di metastasi cerebrali) entro 8 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. La guarigione completa della ferita da un intervento chirurgico maggiore deve essersi verificata 1 mese prima della prima dose del trattamento in studio e da un intervento chirurgico minore (ad esempio, semplice escissione o estrazione del dente) almeno 10 giorni prima della prima dose. I pazienti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché XL184 (cabozantinib) ha il potenziale per effetti teratogeni o abortivi e gli effetti di nivolumab e ipilimumab sul feto in via di sviluppo non sono ben noti. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con XL184 (cabozantinib), nivolumab o ipilimumab
• Devono essere esclusi i pazienti con malattia autoimmune attiva o anamnesi di malattia autoimmune che potrebbe ripresentarsi, che potrebbe influire sulla funzione di organi vitali o richiedere un trattamento immunosoppressivo, inclusi corticosteroidi sistemici ad alte dosi. Questi includono ma non sono limitati a: malattie neurologiche immuno-correlate, come sclerosi multipla, neuropatia autoimmune (demielinizzante), sindrome di Guillain-Barre o miastenia grave; malattia autoimmune sistemica come lupus eritematoso sistemico (LES), malattie del tessuto connettivo, sclerodermia, malattia infiammatoria intestinale (IBD), morbo di Crohn, colite ulcerosa o epatite autoimmune. I pazienti con una storia di necrolisi epidermica tossica (TEN), sindrome di Stevens-Johnson o sindrome da fosfolipidi devono essere esclusi a causa del rischio di recidiva o esacerbazione della malattia. Sono ammissibili i pazienti con vitiligine, diabete mellito di tipo I (DM) o carenze endocrine (ad es. Tiroidite) gestiti con ormoni sostitutivi, compresi i corticosteroidi fisiologici
• I pazienti con artrite reumatoide e altre artropatie, sindrome di Sjogren e psoriasi controllate con farmaci topici e pazienti con sierologia positiva (ad es. anticorpi antinucleari [ANA] o anticorpi anti-tiroide) devono essere valutati per la presenza di coinvolgimento di organi bersaglio e potenziale necessità per il trattamento sistemico, ma dovrebbe altrimenti essere ammissibile