A kabozantinib, nivolumab és ipilimumab (CaboNivoIpi) kombinációjának tesztelése előrehaladott, differenciált pajzsmirigyrákra

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettani vagy citológiailag igazolt papilláris pajzsmirigyrák (PTC), follikuláris pajzsmirigyrák (FTC) vagy Hurthle-sejtes pajzsmirigyrák (HTC) kell. A PTC follikuláris variánsa vagy a fenti vegyes szövettan bármelyike ​​megengedett, valamint a magas sejtes, szigetszerű vagy rosszul differenciált pajzsmirigyrák. Anaplasztikus pajzsmirigyrákban (ATC) vagy medulláris pajzsmirigyrákban (MTC) szenvedő betegek nem jogosultak
• A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) v1.1 szerint.

• A betegeknek radioaktív jóddal (RAI) refrakter/rezisztens betegségben kell szenvedniük, amelyet az alábbi kritériumok közül egy vagy több meghatároz:

  • egy vagy több mérhető elváltozás, amely nem mutat RAI felvételt,
  • Progresszív betegség (PD) (új elváltozás vagy korábban ismert elváltozások progressziója), a RECIST v1.1 meghatározása szerint, a korábbi RAI-kezelést követő 12 hónapon belül,
  • Egy vagy több mérhető elváltozás több mint 600 mCi kumulatív RAI dózis után, vagy
  • Fluorodezoxiglükóz (FDG)-pozitronemissziós tomográfia (PET) szkennelés-pozitív betegség (SUV >= 5 tumoros lézióban)
• A beteg betegségének előrehaladnia kell a VEGFR-célzott terápia egy sorában (beleértve, de nem kizárólagosan a szorafenibet, a szunitinibet, a vandetanibet, a pazopanibet vagy a lenvatinibet stb.) a PD per RECIST v1.1 szerint, miközben VEGFR-célzott terápiát kap. terápia. Azok a betegek, akik korábban egynél több VEGFR-célzott terápiát kaptak, nem vehetők igénybe
• A csonton kívüli betegségeket megelőző külső sugársugárzás, szisztémás citotoxikus kemoterápia vagy BRAF- vagy nem VEGFR-célzott terápia megengedett, feltéve, hogy az előző kezelés óta több mint 4 hét telt el. A csontmetasztázisok besugárzása a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 hétig megengedett
• A betegeknek legalább 18 évesnek kell lenniük. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok az XL184 (kabozantinib), a nivolumab vagy az ipilimumab 18 évesnél fiatalabb betegeknél történő alkalmazásáról az adagolásról vagy a nemkívánatos eseményekről, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból, de alkalmasak lehetnek jövőbeli gyermekgyógyászati ​​vizsgálatokra.
• A betegeknek az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítőképességi státuszának kell lennie =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• A betegeknek helyre kell állniuk a kiindulási állapotra vagy =< a mellékhatások közös terminológiai kritériumai (CTCAE) v5.0 1. fokozata bármely korábbi kezeléssel összefüggő toxicitásból, kivéve, ha a nemkívánatos esemény(ek) klinikailag nem jelentősek és/vagy a szupportív terápia mellett stabilak
• Abszolút neutrofilek >= 1500/mcL
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Összes bilirubin =< 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN); =< 3,0 x ULN Gilbert-szindrómás betegeknél
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) = < 3,0 x intézményi ULN
• Alkáli foszfatáz =< 3,0 x intézményi ULN; =< 5,0 x ULN dokumentált csontmetasztázisokkal
• Kreatinin = < 1,5 x ULN VAGY kreatinin-clearance (CrCl) >= 50 ml/perc (a Cockcroft-Gault képlet alkalmazása esetén)
• Szérum albumin >= 2,8 g/dl
• Lipáz < 2,0 x ULN, és nincs hasnyálmirigy-gyulladás radiológiai vagy klinikai bizonyítéka
• A vizelet fehérje/kreatinin aránya (UPCR) =< 1 mg/mg
• A szérum foszfor-, kalcium-, magnézium- és káliumtartalma az intézményi normál határokon belül
• Protrombin idő (PT)/nemzetközi normalizált arány (INR) és parciális tromboplasztin idő (PTT) teszt < 1,3 x ULN
• Azoknál a betegeknél, akiknek anamnézisében humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés szerepel, hatékony retrovírus-ellenes kezelésben kell részesülniük, olyan szereket használva, amelyek nem indukálják vagy gátolják erősen a citokróm P450 (CYP) 3A4-et, és kimutathatatlan vírusterhelést kell mérni a vizsgálatot megelőző 6 hónapon belül. tanulmányi regisztráció
• A krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzésre utaló jelekkel rendelkező betegeknél a szuppresszív kezelés során észlelhetetlen HBV vírusterhelést kell elérni, ha indokolt.
• Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, kezelni és meg kell gyógyítani. Azok a HCV-fertőzött betegek, akik jelenleg kezelés alatt állnak, jogosultak arra, hogy náluk a HCV vírusterhelése nem észlelhető
• Az XL184 (kabozantinib), a nivolumab és az ipilimumab hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt a fogamzóképes nőknek (WOCBP) és a férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy megfelelő fogamzásgátlást (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer; absztinencia) alkalmaznak a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt. A WOCBP-nek megfelelő módszert kell alkalmaznia a terhesség elkerülésére a vizsgálati terápia utolsó adagját követő 5 hónapig. Fogamzóképes korú nőknél a vizsgálati terápia megkezdése előtt 24 órán belül negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell végezni (minimális érzékenység: 25 NE/L vagy azzal egyenértékű humán koriongonadotropin [hCG] egység). A nők nem szoptathatnak. A WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiaknak minden olyan fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk, amelynek sikertelenségi aránya évi 1% alatti. Azokat a férfiakat, akik vizsgálati terápiában részesülnek és szexuálisan aktívak WOCBP-vel, utasítják, hogy a vizsgálati terápia utolsó adagját követően 7 hónapig tartsák be a fogamzásgátlást. Nem fogamzóképes nők (azaz posztmenopauzás vagy műtétileg sterilek), valamint azoospermiás férfiak nem igényelnek fogamzásgátlást
• WOCBP-nek minősül minden olyan nő, akinél menarche volt, és nem esett át sebészeti sterilizáláson (hiszterektómia vagy kétoldali petefészek-eltávolítás), vagy aki nem posztmenopauzás. Klinikailag a menopauza 12 hónapos amenorrhoeaként definiálható egy 45 év feletti nőnél, egyéb biológiai vagy fiziológiai okok hiányában. Ezenkívül az 55 év alatti nők dokumentált szérum tüszőstimuláló hormon (FSH) szintjének <40 mIU/ml-nek kell lennie.
• A WOCBP-t és a WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiakat arra utasítják, hogy a vizsgálati terápia utolsó adagja után 5, illetve 7 hónapig tartsák be a fogamzásgátlást. Ezeket az időtartamokat a nivolumab felezési idejének felső határának (25 nap) felhasználásával számították ki, és azon protokollkövetelményen alapulnak, hogy a WOCBP 5 felezési idejére plusz 30 napig fogamzásgátlást kell alkalmaznia, és a WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiak fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. 5 felezési idő plusz 90 nap
• Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, akkor (vagy a résztvevő partner) haladéktalanul értesítenie kell a kezelőorvost.
• A betegeknek képesnek kell lenniük a tabletták lenyelésére
• A betegeknek képesnek kell lenniük arra, hogy megértsék, hajlandóak-e aláírni egy írásos beleegyező nyilatkozatot
• A csökkent döntéshozatali képességű (IDMC) betegek jogosultak arra, hogy jogilag felhatalmazott képviselőjük (LAR) vagy gondozójuk segítse őket.

Kizárási kritériumok:

• A betegek nem részesülhettek korábban XL184-cel (kabozantinib), semmilyen MET-célzó tirozin-kináz-gátlóval (TKI) vagy MET-célzó monoklonális antitesttel (MetMAb), például onartuzumabbal.
• A betegek nem részesülhetnek előzetesen anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antitesttel, vagy bármely más olyan antitesttel vagy gyógyszerrel, amely kifejezetten a T-sejt-kostimulációt vagy az immunellenőrző pontot célozza. utak
• A betegeknek nem lehetnek nagyobb vérereket behatoló vagy behálózó daganatai, és nem lehetnek bizonyítéka a gyomor-bélrendszeri (GI) traktusba (nyelőcsőbe, gyomorba, vékony- vagy vastagbélbe, végbélbe vagy végbélnyílásba) behatoló daganatra, sem endotracheális vagy végbélnyílásra. endobronchiális daganat az XL184 (kabozantinib) első adagja előtt 28 nappal
• A vizsgálati kezelés első dózisa előtt 2 éven belül a betegeknél nem lehet más rosszindulatú daganatot diagnosztizálni, kivéve a felszínes bőrrákokat vagy a gyógyultnak ítélt, szisztémás terápiával nem kezelt lokalizált, alacsony fokú daganatokat. Adjuváns hormonterápia megengedett az anamnézisben szereplő prosztata- vagy emlőrák esetén
• A betegek nem kaphatnak citotoxikus kemoterápiát (beleértve a vizsgált citotoxikus kemoterápiát is) vagy biológiai szereket (pl. citokineket vagy antitesteket) 4 héten belül, illetve nitrozouraket/mitomicin C-t 6 héten belül a vizsgálati kezelés első adagja előtt. A betegek óvatosan folytathatják a csontmódosító szerek (denozumab vagy biszfoszfonátok) szedését.

• A betegek nem részesülhetnek sugárkezelésben:

  • a mellüregbe, a hasba vagy a medencébe a vizsgálati kezelés első adagja előtt 4 héten belül;
  • csontmetasztázisokra a vizsgálati kezelés első adagja előtt 14 napon belül;
  • Bármely más helyre a vizsgálati kezelés első adagja előtt 4 héten belül
• A betegeknek nem lehetnek klinikailag jelentős, folyamatos szövődményei a korábbi sugárkezelésből. A palliatív (korlátozott látóterű) sugárterápia megengedett mindaddig, amíg a beteg betegsége nem halad előre a RECIST v 1.1 szerint
• A betegek nem kaphatnak semmilyen kis molekulájú kináz-inhibitort (beleértve a vizsgálati kináz-inhibitorokat is) a vizsgálati kezelés első adagja előtt 4 héten belül.
• A betegek nem kaphatnak más típusú vizsgálati szert a vizsgálati kezelés első adagja előtti 4 héten belül

• A betegeknél a Fridericia képlettel (QTcF) számított korrigált QT-intervallum elektrokardiogrammal (EKG) nem haladhatja meg az 500 msec-ot a vizsgálati kezelés első adagja előtti 28 napon belül.

  • Megjegyzés: ha egyetlen EKG 500 msec-nél nagyobb abszolút értékű QTcF-et mutat, két további EKG-t kell végezni körülbelül 3 perces időközönként a kezdeti EKG után 30 percen belül, és ennek a három egymást követő QTcF-eredménynek az átlagát kell használni. a jogosultság megállapításához
• A betegeknek nem szabad ismerniük kezeletlen agyi vagy leptomeningeális metasztázisokat, mert rossz prognózisuk van, és attól tartanak, hogy a progresszív neurológiai diszfunkció megzavarhatja a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését. Mindazonáltal a betegek akkor jogosultak a kezelésre, ha a metasztázisokat kezelték, és nincs mágneses rezonancia képalkotás (MRI) bizonyíték a progresszióra a metasztázisok kezelésének befejezése után legalább 4 hétig és a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 28 napon belül.

• A betegeknek nem kell egyidejűleg orális antikoagulánsokkal (például warfarinnal, direkt trombinnal és Xa faktor inhibitorokkal) vagy vérlemezke-gátlókkal (pl. klopidogrél) történő kezelésre szükségük. A következő antikoagulánsok megengedettek:

  • Alacsony dózisú aszpirin a szív védelmére (a vonatkozó helyi irányelvek szerint),
  • Alacsony dózisú kis molekulatömegű heparinok (LMWH),
  • Az LMWH terápiás dózisai megengedettek olyan ismert agyi áttétekkel nem rendelkező betegeknél, akik legalább 6 hétig stabil adag LMWH-t kapnak a vizsgálati kezelés első adagja előtt, és akiknél nem jelentkeztek klinikailag jelentős vérzéses szövődmények az antikoaguláns kezelés vagy a daganat miatt.
• A betegeknek nem lehet szükségük szisztémás kortikoszteroid-kezelésre (>= 10 mg/nap prednizon-ekvivalens) vagy egyéb immunszuppresszív gyógyszeres kezelésre a vizsgálati gyógyszer beadását megelőző 14 napon belül. Aktív autoimmun betegség hiányában 10 mg/nap prednizon-ekvivalensnél kisebb inhalációs vagy helyi szteroidok és mellékvese-pótló dózisok megengedettek. A betegek helyi, okuláris, intraartikuláris, intranazális és inhalációs kortikoszteroidokat használhatnak (minimális szisztémás felszívódás mellett). A szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás helyettesítő dózisai akkor is megengedettek, ha >= 10 mg/nap prednizon ekvivalens. Megengedett egy rövid kortikoszteroid-kúra profilaxis vagy nem autoimmun állapotok (pl. kontakt allergén okozta késleltetett típusú túlérzékenységi reakció) kezelésére, valamint kontrasztallergia esetén a szteroidos előgyógyszerezés.
• A betegeknél nem fordulhat elő súlyos túlérzékenységi reakció a monoklonális antitestekkel szemben
• A betegeknél nem fordulhat elő allergiás reakció, amelyet a vizsgálatban használt szerekhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonítottak.
• A betegek nem igényelhetnek egyidejű kezelést erős CYP3A4 induktorokkal (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbitál vagy orbáncfű). Mivel ezen ügynökök listája folyamatosan változik, fontos, hogy rendszeresen olvassa el a gyakran frissített listát. Az orvosi referenciaszövegek, például a Physicians' Desk Reference szintén megadhatják ezt az információt. A beiratkozási/tájékoztatott beleegyezési eljárások részeként a betegek tájékoztatást kapnak a más szerekkel való interakció kockázatairól, és arról, hogy mit kell tenni, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a beteg új, vény nélkül kapható gyógyszert vagy gyógynövényt fontolgat. termék

• A betegeknek nem lehetnek kontrollálatlan, jelentős interkurzáló vagy közelmúltbeli betegségei, beleértve, de nem kizárólagosan, a következő állapotokat:

  • Szív- és érrendszeri rendellenességek:

    • Pangásos szívelégtelenség New York Heart Association (NYHA) 3. vagy 4. osztálya, instabil angina pectoris, súlyos szívritmuszavarok
    • Kontrollálatlan magas vérnyomás, mint tartós vérnyomás (BP) > 140 Hgmm szisztolés vagy > 90 Hgmm diasztolés az optimális vérnyomáscsökkentő kezelés ellenére a vizsgálati kezelés első adagját megelőző hét napon belül
    • Stroke (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot [TIA]), szívinfarktus (MI) vagy más ischaemiás esemény vagy tromboembóliás esemény (pl. mélyvénás trombózis [DVT], tüdőembólia [PE]) az első adag előtt 6 hónapon belül

  • GI-rendellenességek, beleértve azokat, amelyek a perforáció vagy a fisztulaképződés magas kockázatával járnak:

    • A betegnél a gyomor-bél traktusba behatoló daganat, aktív peptikus fekélybetegség, gyulladásos bélbetegség (pl. Crohn-betegség), divertikulitisz, epehólyag-gyulladás, tünetekkel járó cholangitis vagy vakbélgyulladás, akut hasnyálmirigy-gyulladás, a hasnyálmirigy- vagy közös epeutak akut elzáródása mutatkozik. gyomorkimeneti elzáródás
    • Hasi fisztula, GI-perforáció, bélelzáródás vagy intraabdominalis tályog az első adag előtt 6 hónapon belül. Az első adag beadása előtt meg kell erősíteni az intraabdominalis tályog teljes gyógyulását
  • Klinikailag jelentős haematuria, haematemesis vagy hemoptysis vagy egyéb jelentős vérzés a kórtörténetben (pl. tüdővérzés) az első adag előtti 12 héten belül
  • Kavitáló tüdőlézió(k) vagy ismert endotracheális vagy endobronchiális betegség manifesztációja
  • Bármely nagyobb véredényt behatoló vagy behálózó elváltozások

  • Egyéb klinikailag jelentős rendellenességek, amelyek kizárják a biztonságos vizsgálatban való részvételt

    • Súlyos, nem gyógyuló seb/fekély/csonttörés
    • Kompenzálatlan/tünetekkel járó hypothyreosis
    • Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás (Child-Pugh B vagy C)
• A vizsgálati kezelés első adagja előtt 8 héten belül a betegeknek nem szabad átesniük nagyobb műtéten (pl. GI-műtéten vagy agyi metasztázis eltávolításán vagy biopszián). A nagyobb műtétből származó teljes sebgyógyulásnak a vizsgálati kezelés első adagja előtt 1 hónappal, kisebb műtétből (pl. egyszerű kimetszés vagy foghúzás) pedig legalább 10 nappal az első adag előtt be kell következnie. Azok a betegek, akiknek klinikailag jelentős, folyamatos szövődményei vannak korábbi műtétekből, nem vehetők igénybe
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az XL184 (cabozantinib) potenciálisan teratogén vagy abortuszt okoz, és a nivolumab és az ipilimumab fejlődő magzatra gyakorolt ​​hatása nem jól ismert. Mivel a szoptatott csecsemőknél az anya kezeléséből adódóan fennáll a mellékhatások kialakulásának ismeretlen, de lehetséges kockázata, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát XL184-gyel (kabozantinib), nivolumabbal vagy ipilimumabbal kezelik.
• Ki kell zárni azokat a betegeket, akiknek aktív autoimmun betegségük van, vagy az anamnézisben előforduló olyan autoimmun betegség, amely kiújulhat, ami befolyásolhatja a létfontosságú szervek működését, vagy immunszuppresszív kezelést igényel, beleértve a nagy dózisú szisztémás kortikoszteroidokat is. Ezek közé tartoznak, de nem kizárólagosan: immunrendszerrel összefüggő neurológiai betegségek, például sclerosis multiplex, autoimmun (demyelinizáló) neuropátia, Guillain-Barre-szindróma vagy myasthenia gravis; szisztémás autoimmun betegségek, például szisztémás lupus erythematosus (SLE), kötőszöveti betegségek, szkleroderma, gyulladásos bélbetegség (IBD), Crohn-kór, fekélyes vastagbélgyulladás vagy autoimmun hepatitis. Azokat a betegeket, akiknek kórtörténetében toxikus epidermális nekrolízis (TEN), Stevens-Johnson szindróma vagy foszfolipid szindróma szerepel, ki kell zárni a betegség kiújulásának vagy súlyosbodásának kockázata miatt. Vitiligo-ban, I-es típusú diabetes mellitusban (DM) vagy endokrin-elégtelenségben (pl. pajzsmirigygyulladásban) szenvedő betegek, akiket helyettesítő hormonokkal kezelnek, beleértve a fiziológiás kortikoszteroidokat is.
• A rheumatoid arthritisben és egyéb ízületi bántalmakban szenvedő, helyi gyógyszeres kezeléssel kezelt Sjogren-szindrómában és pikkelysömörben szenvedő betegeknél, valamint a pozitív szerológiájú betegeknél (pl. antinukleáris antitestek [ANA] vagy pajzsmirigy-ellenes antitestek) meg kell vizsgálni a célszerv érintettségét és a lehetséges szükségességet. szisztémás kezelésre, de egyébként alkalmasnak kell lenniük