Kabotsantinibin, nivolumabin ja ipilimumabin (CaboNivoIpi) yhdistelmän testaus edenneen erilaistuneen kilpirauhassyövän varalta

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu papillaarinen kilpirauhassyöpä (PTC), follikulaarinen kilpirauhassyöpä (FTC) tai Hurthle-soluinen kilpirauhassyöpä (HTC). PTC:n follikulaarinen variantti tai mikä tahansa edellä mainituista sekoitettu histologia on sallittu, samoin kuin korkeasolu-, eristys- tai huonosti erilaistuneet kilpirauhassyövät. Potilaat, joilla on anaplastinen kilpirauhassyöpä (ATC) tai medullaarinen kilpirauhassyöpä (MTC), eivät ole kelvollisia
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka on määritelty kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteereissä (RECIST) v1.1

• Potilailla on oltava radioaktiiviselle jodille (RAI) refraktiivinen/resistentti sairaus, joka on määritelty yhdellä tai useammalla seuraavista kriteereistä:

  • Yksi tai useampi mitattavissa oleva vaurio, joka ei osoita RAI:n ottoa,
  • Progressiivinen sairaus (PD) (uusi vaurio tai aiemmin tunnettujen leesioiden eteneminen), sellaisena kuin se on määritelty RECIST v1.1:ssä, 12 kuukauden sisällä aiemmasta RAI-hoidosta,
  • Yksi tai useampi mitattavissa oleva leesio yli 600 mCi:n kumulatiivisen RAI-annoksen jälkeen, tai
  • Fluorodeoksiglukoosi (FDG) -positroniemissiotomografia (PET) skannauspositiivinen sairaus (SUV >= 5 kasvainvauriossa)
• Potilaan sairauden on täytynyt olla edennyt yhdellä VEGFR-kohdistetulla hoidolla (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sorafenibi, sunitinibi, vandetanibi, patsopanibi tai lenvatinibi jne.) RECIST v1.1 -kohtaisen PD:n määrittelemällä tavalla, kun hän saa VEGFR-kohdennettua hoitoa. terapiaa. Potilaat, jotka ovat saaneet useampaa kuin yhtä aiempaa VEGFR-kohdennettua hoitoa, eivät ole tukikelpoisia
• Aiempi ulkoinen sädesäteily luuston ulkopuoliseen sairauteen, systeeminen sytotoksinen kemoterapia tai BRAF- tai ei-VEGFR-kohdennettu hoito on sallittua, mikäli aikaisemmasta hoidosta on kulunut > 4 viikkoa. Säteily luumetastaasiin on sallittu enintään 2 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista
• Potilaiden tulee olla vähintään 18-vuotiaita. Koska tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja XL184:n (kabotsantinibi), nivolumabin tai ipilimumabin käytöstä alle 18-vuotiailla potilailla annostuksista tai haittavaikutuksista, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, mutta he voivat olla kelvollisia tuleviin lapsitutkimuksiin.
• Potilailla tulee olla ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) suorituskyky = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Potilaiden on oltava toipuneet lähtötasolle tai =< yleiset terminologiakriteerit haittatapahtumille (CTCAE) v5.0 asteikolla 1 kaikista aikaisempiin hoitoihin liittyvistä toksisista vaikutuksista, elleivät haittatapahtuma(t) ole kliinisesti merkityksettömiä ja/tai stabiileja tukihoidossa.
• Absoluuttiset neutrofiilit >= 1500/mcL
• Verihiutaleet >= 100 000/mcl
• Hemoglobiini >= 9 g/dl
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin laitoksen yläraja (ULN); =< 3,0 x ULN potilailla, joilla on Gilbertin oireyhtymä
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT])/alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 3,0 x laitoksen ULN
• Alkalinen fosfataasi = < 3,0 x laitoksen ULN; =< 5,0 x ULN dokumentoiduilla luumetastaaseilla
• Kreatiniini = < 1,5 x ULN TAI kreatiniinipuhdistuma (CrCl) >= 50 ml/min (jos käytetään Cockcroft-Gaultin kaavaa)
• Seerumin albumiini >= 2,8 g/dl
• Lipaasi < 2,0 x ULN, eikä radiologista tai kliinistä näyttöä haimatulehduksesta
• Virtsan proteiini/kreatiniinisuhde (UPCR) = < 1 mg/mg
• Seerumin fosfori, kalsium, magnesium ja kalium laitosnormien rajoissa
• Protrombiiniaika (PT) / kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) -testi < 1,3 x ULN
• Potilailla, joilla on ollut ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio, tulee olla tehokas retroviruslääke, jossa käytetään aineita, jotka eivät indusoi tai estä voimakkaasti sytokromi P450 (CYP) 3A4:ää, ja heillä on oltava havaitsematon viruskuorma, joka on mitattu 6 kuukauden sisällä ennen tutkimusta. opintoihin ilmoittautuminen
• Potilailla, joilla on merkkejä kroonisesta hepatiitti B -virusinfektiosta (HBV), tulee olla havaitsematonta HBV-viruskuormaa estävässä hoidossa, jos se on aiheellista
• Potilaiden, joilla on ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, on oltava hoidettu ja parantunut. Tällä hetkellä hoidossa olevat HCV-infektiopotilaat ovat kelpoisia, jos heillä on havaitsematon HCV-viruskuorma
• XL184:n (kabotsantinibi), nivolumabin ja ipilimumabin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) ja miesten on sopia käytettävä riittävää ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan. WOCBP:n tulee käyttää asianmukaista menetelmää raskauden välttämiseksi 5 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (minimiherkkyys: 25 IU/L tai vastaava yksikkö ihmisen koriongonadotropiinia [hCG]) 24 tunnin kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista. Naiset eivät saa imettää. Miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on käytettävä mitä tahansa ehkäisymenetelmää, jonka epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa. Miehiä, jotka saavat tutkimushoitoa ja jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, neuvotaan noudattamaan ehkäisyä 7 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen. Naiset, jotka eivät ole hedelmällisessä iässä (eli postmenopausaaliset tai kirurgisesti steriilit) sekä atsospermistiset miehet eivät tarvitse ehkäisyä
• WOCBP määritellään naiseksi, jolla on kuukautiset ja jolle ei ole tehty kirurgista sterilointia (kohdunpoisto tai molemminpuolinen munanpoisto) tai joka ei ole postmenopausaalisella. Vaihdevuodet määritellään kliinisesti 12 kuukauden amenorreaksi yli 45-vuotiaalla naisella ilman muita biologisia tai fysiologisia syitä. Lisäksi alle 55-vuotiailla naisilla on oltava dokumentoitu seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) taso < 40 mIU/ml
• WOCBP:tä ja miehiä, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, neuvotaan noudattamaan ehkäisyä 5 ja 7 kuukauden ajan, vastaavasti, viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen. Nämä kestoajat on laskettu käyttämällä nivolumabin puoliintumisajan ylärajaa (25 päivää), ja ne perustuvat protokollan vaatimukseen, jonka mukaan WOCBP käyttää ehkäisyä 5 puoliintumisajan ja 30 päivän ajan ja miehet, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, käyttävät ehkäisyä 5 puoliintumisaikaa plus 90 päivää
• Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen (tai osallistuvan kumppanin) on ilmoitettava asiasta välittömästi hoitavalle lääkärille
• Potilaiden on voitava niellä tabletit
• Potilaiden tulee ymmärtää olevansa halukkaita allekirjoittamaan kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja
• Potilaat, joilla on heikentynyt päätöksentekokyky (IDMC) ovat tukikelpoisia, jos heillä on laillisesti valtuutettu edustaja (LAR) tai hoitaja auttamaan heitä

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaita ei saa olla aiemmin hoidettu XL184:llä (kabotsantinibi), millään MET-kohdistuvalla tyrosiinikinaasi-inhibiittorilla (TKI) tai millään MET-kohdistuvalla monoklonaalisella vasta-aineella (MetMAb), kuten onartutsumabilla.
• Potilaita ei saa olla aiemmin hoidettu anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CTLA-4-vasta-aineella tai millään muulla vasta-aineella tai lääkkeellä, joka kohdistuu erityisesti T-solujen yhteisstimulaatioon tai immuunijärjestelmän tarkistuspisteeseen. polkuja
• Potilaalla ei saa olla kasvainta, joka tunkeutuu suuriin verisuoniin, eikä hänellä saa olla merkkejä kasvaimesta, joka on tunkeutunut maha-suolikanavaan (ruokatorveen, mahalaukkuun, ohutsuoleen, peräsuoleen tai peräaukkoon) tai merkkejä endotrakeaalisesta tai endobronkiaalinen kasvain 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä XL184-annosta (kabotsantinibi)
• Potilailla ei saa olla toisen pahanlaatuisen kasvaimen diagnoosia 2 vuoden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, paitsi pinnalliset ihosyövät tai paikalliset, huonokuntoiset kasvaimet, jotka katsotaan parantuneiksi ja joita ei hoideta systeemisellä hoidolla. Adjuvanttihormonihoito eturauhas- tai rintasyövän anamneesissa on sallittu
• Potilaat eivät saa olla saaneet sytotoksista kemoterapiaa (mukaan lukien tutkittava sytotoksinen kemoterapia) tai biologisia aineita (esim. sytokiinejä tai vasta-aineita) 4 viikon kuluessa tai nitrosoureoita/mitomysiini C:tä 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat voivat jatkaa luustoa muokkaavien aineiden (denosumabi tai bisfosfonaatit) käyttöä varoen

• Potilaat eivät saa olla saaneet sädehoitoa:

  • Rintaonteloon, vatsaan tai lantioon 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta;
  • luumetastaaseihin 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta;
  • Kaikkiin muihin paikkoihin 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• Potilailla ei saa olla kliinisesti merkittäviä, jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta sädehoidosta. Palliatiivinen (rajoitetun kentän) sädehoito on sallittua niin kauan kuin potilaalla ei ole RECIST v 1.1:n mukaista sairauden etenemistä
• Potilaat eivät saa olla saaneet minkäänlaista pienimolekyylistä kinaasi-inhibiittoria (mukaan lukien tutkittavat kinaasi-inhibiittorit) 4 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• Potilaat eivät saa olla saaneet minkäänlaista muuta tutkimusainetta 4 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta

• Potilailla ei saa olla Friderician kaavan (QTcF) mukaan laskettua korjattua QT-aikaa > 500 ms EKG:llä 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta

  • Huomautus: jos yksittäinen EKG osoittaa QTcF:n, jonka absoluuttinen arvo on > 500 ms, on suoritettava kaksi uutta EKG:tä noin 3 minuutin välein 30 minuutin sisällä alkuperäisestä EKG:stä, ja näiden kolmen peräkkäisen QTcF-tuloksen keskiarvoa käytetään. kelpoisuuden määrittämiseksi
• Potilaiden ei pitäisi olla tunnettuja hoitamattomia aivoetäpesäkkeitä tai leptomeningeaalisia etäpesäkkeitä huonon ennusteen vuoksi ja koska he ovat huolissaan siitä, että etenevä neurologinen toimintahäiriö voisi sekoittaa neurologisten ja muiden haittatapahtumien arviointia. Potilaat ovat kuitenkin kelvollisia, jos etäpesäkkeitä on hoidettu, eikä magneettikuvauksella (MRI) ole näyttöä etenemisestä vähintään 4 viikkoon etäpesäkkeiden hoidon päättymisen jälkeen ja 28 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

• Potilaat eivät saa vaatia samanaikaista hoitoa oraalisilla antikoagulantteilla (esim. varfariinilla, suoralla trombiinilla ja tekijä Xa:n estäjillä) tai verihiutaleiden estäjillä (esim. klopidogreeli). Seuraavat antikoagulantit ovat sallittuja:

  • Pieniannoksinen aspiriini sydämen suojaamiseksi (paikallisten sovellettavien ohjeiden mukaan),
  • Pieniannoksiset pienen molekyylipainon hepariinit (LMWH),
  • LMWH:n terapeuttiset annokset ovat sallittuja potilaille, joilla ei ole tiedossa aivoetäpesäkkeitä ja jotka saavat vakaata LMWH-annosta vähintään 6 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimusannosta ja joilla ei ole ollut kliinisesti merkittäviä verenvuotokomplikaatioita antikoagulaatio-ohjelmasta tai kasvaimesta.
• Potilaat eivät saa vaatia systeemistä kortikosteroidihoitoa (>= 10 mg/vrk prednisoniekvivalenttia) tai muita immunosuppressiivisia lääkkeitä 14 päivän kuluessa ennen tutkimuslääkkeen antamista. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvausannokset < 10 mg/vrk prednisoniekvivalenttia ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole. Potilaat saavat käyttää paikallisesti, okulaarisesti, nivelensisäisesti, intranasaalisesti ja inhaloitavia kortikosteroideja (minimaalisella systeemisellä imeytymisellä). Systeemisten kortikosteroidien fysiologiset korvausannokset ovat sallittuja, vaikka prednisoniekvivalenttiarvot olisivat >= 10 mg/vrk. Lyhyt kortikosteroidikuori ennaltaehkäisyyn tai ei-autoimmuunisairauksien hoitoon (esim. kosketusallergeenin aiheuttama viivästynyt yliherkkyysreaktio) on sallittu, samoin kuin varjoaineallergian steroidien esilääkitys
• Potilailla ei saa olla aiemmin ollut vakavia yliherkkyysreaktioita monoklonaalisille vasta-aineille
• Potilailla ei saa olla aiemmin ollut allergisia reaktioita, jotka johtuvat yhdisteistä, joiden kemiallinen tai biologinen koostumus on samanlainen kuin tutkimuksessa käytetyt aineet
• Potilaat eivät saa vaatia samanaikaista hoitoa vahvoilla CYP3A4-indusoijilla (esim. deksametasoni, fenytoiini, karbamatsepiini, rifampiini, rifabutiini, rifapentiini, fenobarbitaali tai mäkikuisma). Koska näiden agenttien luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää tarkistaa säännöllisesti päivitettävä luettelo. Lääketieteelliset viitetekstit, kuten Physicians' Desk Reference, voivat myös tarjota näitä tietoja. Osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen menettelyjä potilaita neuvotaan yhteisvaikutusten riskistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai jos potilas harkitsee uutta käsikauppalääkettä tai yrttiä. tuote

• Potilailla ei saa olla hallitsematonta, merkittävää samanaikaista tai äskettäistä sairautta, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat sairaudet:

  • Sydän- ja verisuonihäiriöt:

    • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin (NYHA) luokka 3 tai 4, epästabiili angina pectoris, vakavat sydämen rytmihäiriöt
    • Hallitsematon verenpaine, joka määritellään jatkuvaksi verenpaineeksi (BP) > 140 mm Hg systolinen tai > 90 mm Hg diastolinen optimaalisesta verenpainehoidosta huolimatta seitsemän päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
    • Aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus [TIA]), sydäninfarkti (MI) tai muu iskeeminen tapahtuma tai tromboembolinen tapahtuma (esim. syvä laskimotromboosi [DVT], keuhkoembolia [PE]) 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta

  • Ruoansulatuskanavan häiriöt, mukaan lukien ne, joihin liittyy suuri perforaation tai fistelimuodostuksen riski:

    • Potilaalla on merkkejä ruoansulatuskanavaan tunkeutuvasta kasvaimesta, aktiivisesta mahahaavasairaudesta, tulehduksellisesta suolistosairaudesta (esim. Crohnin taudista), divertikuliittista, kolekystiitistä, oireellisesta kolangiitista tai umpilisäkkeestä, akuutista haimatulehduksesta, akuutista haimatiehyen tai yhteisen sappitiehyen tukkeutumisesta tai mahalaukun ulostulon tukos
    • Vatsan fisteli, GI-perforaatio, suolen tukos tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta. Vatsansisäisen absessin täydellinen paraneminen on varmistettava ennen ensimmäistä annosta
  • Kliinisesti merkittävä hematuria, hematemesis tai hemoptysis tai muu merkittävä verenvuoto (esim. keuhkoverenvuoto) 12 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta
  • Kavitoiva keuhkovaurio(t) tai tunnettu endotrakeaalinen tai endobronkiaalinen sairaus
  • Leesiot, jotka tunkeutuvat suuriin verisuoniin tai peittävät sen

  • Muut kliinisesti merkittävät häiriöt, jotka estävät turvallisen osallistumisen tutkimukseen

    • Vakava ei-parantuva haava/haava/luunmurtuma
    • Kompensoimaton/oireinen kilpirauhasen vajaatoiminta
    • Keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh B tai C)
• Potilaille ei saa olla tehty suurta leikkausta (esim. maha-suolikanavan leikkausta tai aivometastaasin poistoa tai biopsiaa) 8 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Suuren leikkauksen haavan täydellisen parantumisen on täytynyt tapahtua 1 kuukausi ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ja pienestä leikkauksesta (esim. yksinkertainen leikkaus tai hampaan poisto) vähintään 10 päivää ennen ensimmäistä annosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta leikkauksesta, eivät ole tukikelpoisia
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska XL184:llä (kabotsantinibillä) voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia, ja nivolumabin ja ipilimumabin vaikutuksia kehittyvään sikiöön ei tunneta hyvin. Koska imeväisillä on tuntematon, mutta mahdollinen haittavaikutusten riski, joka johtuu äidin hoidosta, imettäminen on lopetettava, jos äitiä hoidetaan XL184:llä (kabotsantinibi), nivolumabilla tai ipilimumabilla.
• Potilaat, joilla on aktiivinen autoimmuunisairaus tai autoimmuunisairaus, joka saattaa uusiutua ja jotka voivat vaikuttaa elintärkeiden elinten toimintaan tai vaatia immuunivastetta heikentävää hoitoa, mukaan lukien suuriannoksiset systeemiset kortikosteroidit, tulee sulkea pois. Näitä ovat, mutta eivät rajoitu niihin: immuunijärjestelmään liittyvä neurologinen sairaus, kuten multippeliskleroosi, autoimmuuni (demyelinoiva) neuropatia, Guillain-Barren oireyhtymä tai myasthenia gravis; systeeminen autoimmuunisairaus, kuten systeeminen lupus erythematosus (SLE), sidekudossairaudet, skleroderma, tulehduksellinen suolistosairaus (IBD), Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus tai autoimmuunihepatiitti. Potilaat, joilla on ollut toksinen epidermaalinen nekrolyysi (TEN), Stevens-Johnsonin oireyhtymä tai fosfolipidioireyhtymä, tulee sulkea pois taudin uusiutumisen tai pahenemisen riskin vuoksi. Potilaat, joilla on vitiligo, tyypin I diabetes mellitus (DM) tai hormonaalisia puutteita (esim. kilpirauhastulehdus), joita hoidetaan korvaavilla hormoneilla, mukaan lukien fysiologiset kortikosteroidit, ovat kelvollisia.
• Potilailta, joilla on nivelreuma ja muut nivelsairaudet, Sjögrenin oireyhtymä ja psoriaasi, jota hoidetaan paikallisella lääkityksellä, sekä potilailta, joilla on positiivinen serologia (esim. antinukleaariset vasta-aineet [ANA] tai kilpirauhasen vastaiset vasta-aineet), tulee arvioida kohde-elimen osallistuminen ja mahdollinen tarve systeemiseen hoitoon, mutta sen pitäisi muuten olla kelvollinen