Test af kombinationen af ​​Cabozantinib, Nivolumab og Ipilimumab (CaboNivoIpi) for avanceret differentieret skjoldbruskkirtelkræft

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet papillær skjoldbruskkirtelkræft (PTC), follikulær skjoldbruskkirtelkræft (FTC) eller Hurthle-celle skjoldbruskkirtelkræft (HTC). Follikulær variant af PTC eller en hvilken som helst af ovennævnte blandede histologier vil være tilladt, såvel som højcellede, insulære eller dårligt differentierede skjoldbruskkirtelkræft. Patienter med anaplastisk skjoldbruskkirtelcancer (ATC) eller medullær thyreoideacancer (MTC) er ikke kvalificerede
• Patienter skal have målbar sygdom som defineret af Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1

• Patienter skal have radioaktivt jod (RAI)-refraktær/resistent sygdom som defineret af et eller flere af følgende kriterier:

  • En eller flere målbare læsioner, der ikke viser RAI-optagelse,
  • Progressiv sygdom (PD) (ny læsion eller progression af tidligere kendte læsioner), som defineret af RECIST v1.1, inden for 12 måneder efter tidligere RAI-behandling,
  • En eller flere målbare læsioner til stede efter kumulativ RAI-dosis på > 600 mCi, eller
  • Fluorodeoxyglucose (FDG)-positronemissionstomografi (PET) scanningspositiv sygdom (SUV >= 5 i tumorlæsion)
• Patientens sygdom skal have udviklet sig på én linje af VEGFR-målrettet behandling (herunder, men ikke begrænset til, sorafenib, sunitinib, vandetanib, pazopanib eller lenvatinib osv.) som defineret af PD pr. RECIST v1.1, mens han modtog VEGFR-målrettet terapi. Patienter, der har modtaget mere end én linje af tidligere VEGFR-målrettet behandling, vil ikke være kvalificerede
• Forudgående ekstern strålestråling til ekstraossøs sygdom, systemisk cytotoksisk kemoterapi eller BRAF- eller ikke-VEGFR-målrettede behandlinger vil være tilladt, forudsat at der er gået > 4 uger siden modtagelse af tidligere behandling. Bestråling til knoglemetastaser er tilladt op til 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Patienterne skal være >= 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​XL184 (cabozantinib), nivolumab eller ipilimumab til patienter <18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men kan være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg.
• Patienter skal have Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Patienter skal være restitueret til baseline eller =< Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 grad 1 fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger, medmindre bivirkninger (AE) er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved understøttende behandling
• Absolutte neutrofiler >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Hæmoglobin >= 9 g/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN); =< 3,0 x ULN for patienter med Gilberts syndrom
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3,0 x institutionel ULN
• Alkalisk fosfatase =< 3,0 x institutionel ULN; =< 5,0 x ULN med dokumenterede knoglemetastaser
• Kreatinin =< 1,5 x ULN ELLER kreatininclearance (CrCl) >= 50 ml/min (hvis du bruger Cockcroft-Gault-formlen)
• Serumalbumin >= 2,8 g/dL
• Lipase < 2,0 x ULN og ingen radiologiske eller kliniske tegn på pancreatitis
• Urin protein/kreatinin ratio (UPCR) =< 1 mg/mg
• Serumfosfor, calcium, magnesium og kalium inden for institutionelle normale grænser
• Protrombintid (PT)/international normaliseret ratio (INR) og partiel tromboplastintid (PTT) test < 1,3 x ULN
• Patienter med en anamnese med human immundefektvirus (HIV)-infektion skal have et effektivt antiretroviralt regime, der anvender midler, der ikke kraftigt inducerer eller hæmmer cytochrom P450 (CYP) 3A4, og skal have en upåviselig viral belastning målt inden for 6 måneder før studieregistrering
• Patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal have upåviselig HBV-viral belastning på suppressiv behandling, hvis indiceret
• Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. Patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning
• Virkningerne af XL184 (cabozantinib), nivolumab og ipilimumab på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og så længe studiedeltagelsen varer. WOCBP bør anvende en passende metode til at undgå graviditet i 5 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed: 25 IE/L eller tilsvarende enheder humant choriongonadotropin [hCG]) inden for 24 timer før starten af ​​studiebehandlingen. Kvinder må ikke amme. Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal bruge enhver præventionsmetode med en fejlrate på < 1 % om året. Mænd, der modtager undersøgelsesterapi, og som er seksuelt aktive med WOCBP, vil blive instrueret i at følge prævention i en periode på 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesterapien. Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile) samt azoospermiske mænd behøver ikke prævention
• WOCBP er defineret som enhver kvinde, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået kirurgisk sterilisation (hysterektomi eller bilateral oophorektomi), eller som ikke er postmenopausal. Menopause er klinisk defineret som 12 måneders amenoré hos en kvinde over 45 år uden andre biologiske eller fysiologiske årsager. Derudover skal kvinder under 55 år have et dokumenteret serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau < 40 mIU/ml
• WOCBP og mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, vil blive instrueret i at følge prævention i en periode på henholdsvis 5 og 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi. Disse varigheder er beregnet ud fra den øvre grænse for halveringstiden for nivolumab (25 dage) og er baseret på protokolkravet om, at WOCBP anvender prævention i 5 halveringstider plus 30 dage, og mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, bruger prævention til 5 halveringstider plus 90 dage
• Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun (eller den deltagende partner) straks informere den behandlende læge.
• Patienter skal kunne sluge tabletter
• Patienter skal kunne forstå være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Patienter med nedsat beslutningsevne (IDMC) vil være berettiget, hvis de har en juridisk autoriseret repræsentant (LAR) eller omsorgsperson til rådighed for at hjælpe dem

Ekskluderingskriterier:

• Patienter må ikke have haft tidligere behandling med XL184 (cabozantinib), nogen MET-målrettet tyrosinkinasehæmmer (TKI) eller noget MET-målrettet monoklonalt antistof (MetMAb), såsom onartuzumab
• Patienter må ikke have haft tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antistof eller noget andet antistof eller lægemiddel, der specifikt er målrettet mod T-celle co-stimulering eller immunkontrolpunkt. veje
• Patienter må ikke have en tumor, der invaderer eller omslutter nogen større blodkar, og må ikke have tegn på, at tumor invaderer mave-tarmkanalen (spiserør, mave, tynd- eller tyktarm, endetarm eller anus) eller tegn på endotracheal eller endobronchial tumor inden for 28 dage før den første dosis af XL184 (cabozantinib)
• Patienter må ikke have en diagnose af en anden malignitet inden for 2 år før den første dosis af undersøgelsesbehandling, undtagen for overfladiske hudkræftformer eller lokaliserede, lavgradige tumorer, der anses for at være helbredt og ikke behandlet med systemisk terapi. Adjuverende hormonbehandling til historie med prostata- eller brystkræft er tilladt
• Patienter må ikke have modtaget cytotoksisk kemoterapi (herunder forsøgs cytotoksisk kemoterapi) eller biologiske midler (f.eks. cytokiner eller antistoffer) inden for 4 uger, eller nitrosoureas/mitomycin C inden for 6 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Patienter kan fortsætte med knoglemodificerende midler (denosumab eller bisfosfonater) med forsigtighed

• Patienter må ikke have modtaget strålebehandling:

  • Til thoraxhulen, maven eller bækkenet inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen;
  • Til knoglemetastaser inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen;
  • Til andre steder inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Patienter må ikke have klinisk relevante, vedvarende komplikationer fra tidligere strålebehandling. Palliativ (begrænset felt) strålebehandling er tilladt, så længe patienten ikke har sygdomsprogression i henhold til RECIST v 1.1
• Patienter må ikke have modtaget nogen form for små molekyle kinasehæmmere (inklusive undersøgelse kinase hæmmere) inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Patienterne må ikke have modtaget nogen anden type forsøgsmiddel inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

• Patienter må ikke have et korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) > 500 msek ved elektrokardiogram (EKG) inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

  • Bemærk: hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolut værdi > 500 msek, skal der udføres to yderligere EKG'er med intervaller på ca. 3 min inden for 30 min efter det indledende EKG, og gennemsnittet af disse tre på hinanden følgende resultater for QTcF vil blive brugt at afgøre berettigelse
• Patienter bør ikke have kendte, ubehandlede hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser på grund af dårlig prognose og bekymring for, at progressiv neurologisk dysfunktion kan forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger. Patienter vil dog være berettigede, hvis metastaser er blevet behandlet, og der ikke er tegn på magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) tegn på progression i mindst 4 uger efter behandlingen for metastaser er afsluttet og inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

• Patienter må ikke kræve samtidig behandling med orale antikoagulantia (f.eks. warfarin, direkte trombin og faktor Xa-hæmmere) eller trombocythæmmere (f.eks. clopidogrel). Følgende antikoagulantia er tilladt:

  • Lavdosis aspirin til kardiobeskyttelse (i henhold til lokale gældende retningslinjer),
  • Lavdosis hepariner med lav molekylvægt (LMWH),
  • Terapeutiske doser af LMWH er tilladt hos patienter uden kendte hjernemetastaser, som er på en stabil dosis af LMWH i mindst 6 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, og som ikke har haft nogen klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregimet eller tumoren.
• Patienter må ikke kræve systemisk kortikosteroidbehandling (>= 10 mg/dag prednisonækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før indgivelse af studielægemidlet. Inhalerede eller topiske steroider og binyresubstitutionsdoser < 10 mg/dag prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom. Patienter har tilladelse til at bruge topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption). Fysiologiske erstatningsdoser af systemiske kortikosteroider er tilladt, selvom >= 10 mg/dag prednisonækvivalenter. En kort kur med kortikosteroider til profylakse eller til behandling af ikke-autoimmune tilstande (f.eks. overfølsomhedsreaktion af forsinket type forårsaget af kontaktallergen) er tilladt, ligesom steroidpræmedicinering til kontrastallergi er tilladt
• Patienter må ikke have en historie med alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer
• Patienter må ikke have en historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som midler, der blev brugt i undersøgelsen
• Patienter må ikke kræve samtidig behandling med stærke CYP3A4-inducere (f.eks. dexamethason, phenytoin, carbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, phenobarbital eller perikon). Fordi lister over disse agenter konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret liste. Medicinske referencetekster såsom Lægernes Desk Reference kan også give disse oplysninger. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienter blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad de skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer et nyt håndkøbslægemiddel eller naturlægemidler. produkt

• Patienter må ikke have ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

  • Kardiovaskulære lidelser:

    • Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association (NYHA) klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier
    • Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk på trods af optimal antihypertensiv behandling inden for syv dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
    • Slagtilfælde (herunder forbigående iskæmisk anfald [TIA]), myokardieinfarkt (MI) eller anden iskæmisk hændelse eller tromboembolisk hændelse (f.eks. dyb venetrombose [DVT], lungeemboli [PE]) inden for 6 måneder før første dosis

  • GI lidelser, herunder dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse:

    • Patienten har tegn på tumor, der invaderer mave-tarmkanalen, aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom), diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk cholangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis, akut obstruktion af bugspytkirtelgangen eller almindelig galdegang, eller obstruktion af maveudløbet
    • Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før første dosis. Fuldstændig heling af en intraabdominal byld skal bekræftes før første dosis
  • Klinisk signifikant hæmaturi, hæmatemese eller hæmotyse eller anden historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) inden for 12 uger før første dosis
  • Kaviterende lungelæsioner eller kendt manifestation af endotracheal eller endobronchial sygdom
  • Læsioner, der invaderer eller omslutter større blodkar

  • Andre klinisk signifikante lidelser, der ville udelukke sikker undersøgelsesdeltagelse

    • Alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud
    • Ukompenseret/symptomatisk hypothyroidisme
    • Moderat til svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh B eller C)
• Patienter må ikke have gennemgået større operationer (f.eks. mave-tarm-operation eller fjernelse eller biopsi af hjernemetastase) inden for 8 uger før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Fuldstændig sårheling fra større operation skal være sket 1 måned før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen og fra mindre operation (f.eks. simpel excision eller tandudtrækning) mindst 10 dage før den første dosis. Patienter med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi XL184 (cabozantinib) har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger, og virkningerne af nivolumab og ipilimumab på det udviklende foster er ikke velkendte. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen, skal amning seponeres, hvis moderen behandles med XL184 (cabozantinib), nivolumab eller ipilimumab
• Patienter med aktiv autoimmun sygdom eller anamnese med autoimmun sygdom, som kan opstå igen, hvilket kan påvirke vitale organers funktion eller kræve immunsuppressiv behandling inklusive højdosis systemiske kortikosteroider, bør udelukkes. Disse omfatter, men er ikke begrænset til: immunrelateret neurologisk sygdom, såsom multipel sklerose, autoimmun (demyeliniserende) neuropati, Guillain-Barre syndrom eller myasthenia gravis; systemisk autoimmun sygdom, såsom systemisk lupus erythematosus (SLE), bindevævssygdomme, sklerodermi, inflammatorisk tarmsygdom (IBD), Crohns, colitis ulcerosa eller autoimmun hepatitis. Patienter med en historie med toksisk epidermal nekrolyse (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom bør udelukkes på grund af risikoen for tilbagefald eller forværring af sygdommen. Patienter med vitiligo, type I diabetes mellitus (DM) eller endokrine mangler (f.eks. thyroiditis) behandlet med erstatningshormoner, herunder fysiologiske kortikosteroider, er kvalificerede
• Patienter med rheumatoid arthritis og andre artropatier, Sjogrens syndrom og psoriasis kontrolleret med topisk medicin og patienter med positiv serologi (f.eks. antinukleære antistoffer [ANA] eller anti-thyroidantistoffer) bør evalueres for tilstedeværelsen af ​​målorganinvolvering og potentielt behov til systemisk behandling, men skulle ellers være berettiget