Metabolismus mozkové energie a spánek u dospělých

Alzheimerova choroba (AD) rychle postupuje u starší populace a patofyziologické změny v mozku začínají nejméně 1-2 dekády před nástupem onemocnění. Během tohoto období pomalé progrese si jednotlivci mohou všimnout jemných změn v paměti a tato podskupina populace se nazývá mírná kognitivní porucha (MCI). MCI je preklinické stadium Alzheimerovy choroby (AD), ve kterém mají jednotlivci potíže s pamětí, ale jsou funkčně nezávislí a ještě u nich není klinicky diagnostikována demence. Nové způsoby potenciální identifikace progrese onemocnění zahrnují různé biomarkery, nejmodernější technologie, jako je sledování spánku a magnetická rezonanční spektroskopie (MRS), mohou poskytnout další základní nástroje pro usnadnění včasné detekce onemocnění, což může umožnit pro dřívější intervenci a poskytují potenciální měřítko pro reakci na léčbu.

Prvním cílem tohoto výzkumného projektu je porozumět změnám v mozkové energii a fosfolipidových metabolitech měřených magnetickou rezonanční spektroskopií při 7 Tesla ve třech skupinách: kognitivně zdraví dospělí, MCI a AD. Mozek vyžaduje mnoho energie ve formě adenosintrifosfátu (ATP) k podpoře neuronální aktivity a má bohatý zdroj fosfolipidů pro udržení biologických funkcí. Proto mohou abnormality v mechanismu dodávky energie a fosfolipidů ovlivnit širokou škálu funkcí v neuronových buňkách. Předchozí literatura používající 18FDG PET sken prokázala poruchy metabolismu glukózy v mozku spojené s kognitivním poklesem MCI ještě předtím, než se u jedince projeví klinicky zjevná kognitivní dysfunkce. Měření poměru energetických metabolitů ATP-k-PCr (ATP/PCr) a Pi-k-PCr (Pi/PCr) tedy nabízí slibnou cestu k predikci aktivního stavu klidového mozku.

Navíc hladiny fosfolipidů začínají klesat ve věku 20 let a výraznější pokles je zaznamenán po 80 letech. Stárnoucí a nemocné mozky jsou tedy náchylnější ke změnám v hladinách metabolitů fosfolipidů, které mohou vést k neurodegenerativním poruchám. Dvě třídy fosfolipidových metabolitů, které lze studovat pomocí 31P MRS, jsou fosfomonoestery (PME) a ​​fosfodiesteráza (PDE). PME jsou základními stavebními kameny pro syntézu buněčných/neuronálních membrán, zatímco PDE jsou metabolity z rozpadu buněčné/neuronální fosfolipidové membrány. Vyšší poměr PME k PDE se proto může projevit jako zlepšení zdraví mozku vedoucí k neurogenezi, s opakem svědčícím pro neurodegeneraci. 31P MRS tedy otevřela okno pro měření různých neurochemických metabolitů neinvazivně, což by mohlo poskytnout podrobné informace o důležitých vysokoenergetických fosfátových metabolitech, stejně jako fosfolipidových metabolitech v reálném čase. 7T MRI skener s ultravysokým magnetickým polem, který je nyní celosvětově stále dostupnější a umožňuje rychlé a přesné měření BEM, může poskytnout komplexní přístup pro pomoc při diagnostice neurodegenerativního procesu od kognitivně normálních dospělých po MCI a AD a také sledování léčby. reakce na novější léky.

Za druhé, poruchy spánku mohou ovlivnit energetický metabolismus mozku tím, že změní poměr mozkové energie a fosfolipidových metabolitů, a tím způsobí zhoršení kognitivních funkcí mozku. Stárnutí je významným moderátorem kvality spánku a může ovlivnit spánek s pomalými vlnami non-REM (SWS), který usnadňuje odstraňování toxického materiálu, jako je amyloidní protein. Stabilní spánek pomáhá obnovit neurobiologické a neurofyziologické reakce na energetické požadavky ovlivňující změny v koncentraci mozkové energie a metabolismu fosfolipidů. V současné době chybí údaje týkající se vztahu mezi spánkem, požadavkem na energii mozku a jeho účinkem na výkon kognitivních domén ke zdravému stárnutí, MCI a AD.

Za třetí, BEM je regulován specifickými geny, které podporují nepřetržité energetické požadavky na elektrickou aktivitu mozku. Proto se v tomto výzkumu zajímáme o zkoumání účinku dvou genů APOE ε4 a ABCA7 na mozkovou energii a metabolity fosfolipidů ve třech skupinách. Je nezbytné pochopit toto spojení, protože geny regulují syntézu vhodných proteinů/enzymů, jako je transportní protein ABCA7 pro metabolismus glukózy vedoucí k produkci energie.

Nakonec, na základě „hypotézy zlepšení spánku jako prvního“, bude účastníkům s abnormálními parametry spánku a obstrukcí horních cest dýchacích nabídnuta dentální intervence (MyTAP; střední trakční orální pomůcka (OA)). Bylo prokázáno, že terapeutická odpověď na zmírnění obstrukce horních cest dýchacích ve spánku použitím kontinuálního pozitivního tlaku v dýchacích cestách (CPAP) také zlepšuje kognitivní funkce u pacientů s AD s OSA. Ve většině případů lze obstrukci horních cest dýchacích také akutně korigovat pomocí jednoduchého nasazeného, ​​klinicky ověřeného, ​​FDA schváleného trakčního zařízení pro střední linii ústní dutiny, aby se obnovila kvalita spánku a případně zlepšila kognice a „normalizovala“ BEM. V současné době nejsou k dispozici žádné zprávy o účinnosti terapie perorálními pomůckami ke zlepšení denní ospalosti, objektivních měření spánku a kognitivních funkcí u pacientů s MCI nebo AD. MyTAP je podobný ostatním trakčním ústním pomůckám ve střední linii, které se klinicky používají více než 20 let bez jakýchkoliv závažných nežádoucích účinků při léčbě pacientů s primárním chrápáním až těžkou spánkovou apnoe. a značení schválené FDA. Bezpečnost a účinnost středového trakčního ústního zařízení již byla publikována. Podle schváleného štítku FDA jsou intraorální prostředky řady MyTAP® OA určeny k léčbě nočního chrápání a mírné až středně těžké obstrukční spánkové apnoe u pacientů ve věku 18 let nebo starších.

Studie bude uzavřena ve dvou fázích. Ve fázi 1 oprávněný účastník dokončí sadu neurokognitivních testů, odběr genetických vzorků, hodnocení spánku a skenování MRS. Pokud má účastník zájem o zubní zákrok, postoupí do fáze 2. Ve fázi 2 studie subjekty dokončí zubní intervenci po dobu tří měsíců, po které následuje neurokognitivní testování a hodnocení spánku.