Brain Energy Metabolism en slaap bij volwassenen

De ziekte van Alzheimer (AD) vordert snel onder de oudere bevolking en de pathofysiologische veranderingen in de hersenen beginnen minstens 1-2 decennia voordat de ziekte begint. Tijdens deze periode van langzame progressie kunnen individuen subtiele veranderingen in het geheugen opmerken en deze subgroep van de bevolking wordt Mild Cognitive Impairment (MCI) genoemd. MCI is een preklinisch stadium van de ziekte van Alzheimer (AD) waarin individuen geheugenklachten hebben maar functioneel onafhankelijk zijn en nog niet klinisch gediagnosticeerd zijn met dementie. Nieuwe modaliteiten voor mogelijke identificatie van de progressie van de ziekte, waaronder verschillende biomarkers, state-of-the-art technologieën zoals slaapregistratie en magnetische resonantiespectroscopie (MRS) kunnen aanvullende, essentiële hulpmiddelen bieden om vroege opsporing van ziekte te vergemakkelijken, wat het mogelijk kan maken voor eerdere interventie en bieden een potentiële graadmeter voor een respons op de behandeling.

Het eerste doel van dit onderzoeksproject is het begrijpen van de variaties in de hersenenergie en fosfolipidenmetabolieten zoals gemeten door middel van magnetische resonantiespectroscopie bij 7 Tesla over drie groepen: cognitief gezonde volwassenen, MCI en AD. De hersenen hebben veel energie nodig in de vorm van adenosinetrifosfaat (ATP) om de neuronale activiteit te ondersteunen, en het heeft een rijke bron van fosfolipiden om biologische functies te behouden. Daarom kunnen afwijkingen in het mechanisme van energievoorziening en fosfolipiden een breed scala aan functies in de neuronale cellen beïnvloeden. Eerdere literatuur met behulp van 18FDG PET-scan heeft stoornissen in het glucosemetabolisme in de hersenen aangetoond die verband houden met cognitieve achteruitgang bij MCI, zelfs voordat het individu zich presenteert met klinisch duidelijke cognitieve disfunctie. Het meten van de verhouding van energiemetabolieten ATP-naar-PCr (ATP/PCr) en Pi-naar-PCr (Pi/PCr) biedt dus een veelbelovende manier om de actieve status van de hersenen in rust te voorspellen.

Bovendien beginnen de niveaus van fosfolipiden te dalen op de leeftijd van twintig (20), en een meer uitgesproken achteruitgang wordt opgemerkt na de leeftijd van 80 jaar. Verouderende en zieke hersenen zijn dus vatbaarder voor de veranderingen in de niveaus van fosfolipidenmetabolieten, wat kan leiden tot neurodegeneratieve aandoeningen. Twee klassen fosfolipidenmetabolieten die kunnen worden bestudeerd met behulp van 31P MRS zijn fosfomonoesters (PME's) en fosfodiësterase (PDE's). PME's zijn de essentiële bouwstenen voor cel-/neuronale membraansynthese, terwijl PDE's de metabolieten zijn van de afbraak van het cel-/neuronale fosfolipidenmembraan. Een hogere verhouding van PME's tot PDE's kan daarom worden weerspiegeld als een verbetering van de gezondheid van de hersenen die leidt tot neurogenese, terwijl het tegenovergestelde neurodegeneratie suggereert. Zo heeft 31P MRS een venster geopend om verschillende neurochemische metabolieten niet-invasief te meten, wat gedetailleerde informatie zou kunnen opleveren over belangrijke hoogenergetische fosfaatmetabolieten, evenals fosfolipidemetabolieten in realtime. 7T MRI-scanner met ultrahoog magnetisch veld, die nu wereldwijd steeds toegankelijker wordt en snelle en nauwkeurige BEM-metingen mogelijk maakt, kan een alomvattende aanpak bieden voor hulp bij de diagnose van het neurodegeneratieve proces van cognitief normale volwassenen tot MCI en AD en ook voor het bewaken van de behandeling reacties op nieuwere medicijnen.

Ten tweede kan verstoring van het slaappatroon het energiemetabolisme van de hersenen beïnvloeden door de verhouding tussen hersenenergie en fosfolipidenmetabolieten te veranderen, waardoor de cognitieve functies van de hersenen worden aangetast. Veroudering is een belangrijke moderator van de slaapkwaliteit en kan de non-REM slow wave sleep (SWS) beïnvloeden, wat de klaring van giftig materiaal zoals amyloïde eiwit vergemakkelijkt. Stabiele slaap helpt bij het herstellen van de neurobiologische en neurofysiologische reacties over energiebehoeften die van invloed zijn op de veranderingen in de concentratie van hersenenergie en fosfolipidenmetabolisme. Momenteel ontbreken gegevens over de relatie tussen slaap, energiebehoefte van de hersenen en het effect ervan op de prestaties van cognitieve domeinen op gezond ouder worden, MCI en AD.

Ten derde wordt BEM gereguleerd door specifieke genen die de continue energiebehoefte voor de elektrische activiteit van de hersenen ondersteunen. Daarom zijn we in dit onderzoek geïnteresseerd in het onderzoeken van het effect van twee genen APOE ε4 en ABCA7 op hersenenergie en fosfolipidenmetabolieten in de drie groepen. Het is essentieel om dit verband te begrijpen, aangezien genen de synthese reguleren van geschikte eiwitten / enzymen zoals ABCA7-transporteiwit voor glucosemetabolisme, wat leidt tot energieproductie.

Ten slotte zal, op basis van een 'eerste slaap verbeterende hypothese', een tandheelkundige interventie (MyTAP; middellijn tractie orale apparaat (OA) -therapie worden aangeboden aan deelnemers met abnormale slaap- en bovenste luchtwegobstructieparameters. Therapeutische respons om obstructie van de bovenste luchtwegen tijdens de slaap te verminderen door gebruik te maken van continue positieve luchtwegdruk (CPAP) bleek ook het cognitief functioneren te verbeteren bij AD-patiënten met OSA. In de meeste gevallen kan obstructie van de bovenste luchtwegen ook acuut worden gecorrigeerd met behulp van een eenvoudig passend, klinisch bewezen, door de FDA goedgekeurd oraal apparaat met middellijntractieontwerp om de slaapkwaliteit te herstellen en mogelijk de cognitie te verbeteren en BEM te 'normaliseren'. Er zijn momenteel geen rapporten over de werkzaamheid van orale apparaattherapie om slaperigheid overdag, objectieve slaapmetingen en cognitieve functie bij patiënten met MCI of AD te verbeteren. De MyTAP is vergelijkbaar met andere orale apparaten met een middellijntractieontwerp die al meer dan 20 jaar in klinisch gebruik zijn zonder ernstige nadelige effecten bij de behandeling van patiënten met primair snurken tot ernstige slaapapneu. De MyTAP orale apparaat zal worden gebruikt in overeenstemming met de gebruiksindicaties en door de FDA goedgekeurde etikettering. De veiligheid en werkzaamheid van het orale middellijntractieapparaat zijn al gepubliceerd. Volgens het door de FDA goedgekeurde label is de MyTAP® OA-familie van intra-orale apparaten bedoeld voor de behandeling van nachtelijk snurken en milde tot matige obstructieve slaapapneu bij patiënten van 18 jaar of ouder.

Het onderzoek zal in twee fasen worden afgerond. In fase 1 voltooit de in aanmerking komende deelnemer een reeks neurocognitieve tests, verzameling van genetische monsters, slaapbeoordeling en MRS-scan. Als de deelnemer geïnteresseerd is in tandheelkundige interventie, gaan ze door naar fase 2. In fase 2 van de studie zullen proefpersonen de tandheelkundige ingreep gedurende drie maanden voltooien, gevolgd door neurocognitieve tests en slaapbeoordeling.