Gehirnenergiestoffwechsel und Schlaf bei Erwachsenen

Die Alzheimer-Krankheit (AD) schreitet in der älteren Bevölkerung schnell voran und die pathophysiologischen Veränderungen im Gehirn beginnen mindestens 1-2 Jahrzehnte vor dem Ausbruch der Krankheit. Während dieser Zeit des langsamen Fortschreitens können Einzelpersonen subtile Veränderungen im Gedächtnis bemerken, und diese Untergruppe der Bevölkerung wird als leichte kognitive Beeinträchtigung (MCI) bezeichnet. MCI ist ein vorklinisches Stadium der Alzheimer-Krankheit (AD), in dem Personen Gedächtnisbeschwerden haben, aber funktionell unabhängig und noch nicht klinisch mit Demenz diagnostiziert sind. Neue Modalitäten zur potenziellen Identifizierung des Fortschreitens der Krankheit umfassen verschiedene Biomarker, modernste Technologien wie Schlaftracking und Magnetresonanzspektroskopie (MRS) können zusätzliche, wesentliche Werkzeuge zur Erleichterung der Früherkennung von Krankheiten bereitstellen, die dies ermöglichen könnten für eine frühere Intervention und bieten einen potenziellen Maßstab für das Ansprechen auf die Behandlung.

Das erste Ziel dieses Forschungsprojekts zielt darauf ab, die Schwankungen in der Gehirnenergie und den Phospholipid-Metaboliten zu verstehen, die durch Magnetresonanzspektroskopie bei 7 Tesla in drei Gruppen gemessen wurden: kognitiv gesunde Erwachsene, MCI und AD. Das Gehirn benötigt viel Energie in Form von Adenosintriphosphat (ATP), um die neuronale Aktivität zu unterstützen, und es verfügt über eine reichhaltige Quelle an Phospholipiden, um biologische Funktionen aufrechtzuerhalten. Daher können Anomalien im Mechanismus der Energieversorgung und der Phospholipide eine Vielzahl von Funktionen in den neuronalen Zellen beeinflussen. Frühere Literatur, die 18FDG-PET-Scans verwendet, hat Beeinträchtigungen des Glukosestoffwechsels im Gehirn gezeigt, die mit einem kognitiven Rückgang bei MCI verbunden sind, noch bevor die Person eine klinisch offensichtliche kognitive Dysfunktion aufweist. Daher bietet die Messung des Verhältnisses der Energiemetaboliten ATP-zu-PCr (ATP/PCr) und Pi-zu-PCr (Pi/PCr) eine vielversprechende Möglichkeit, den Aktivitätsstatus des Gehirns im Ruhezustand vorherzusagen.

Darüber hinaus beginnen die Phospholipidspiegel im Alter von zwanzig (20) Jahren zu sinken, und ein stärkerer Rückgang wird nach dem Alter von 80 Jahren festgestellt. Daher sind alternde und erkrankte Gehirne anfälliger für Veränderungen in den Spiegeln von Phospholipidmetaboliten, die zu neurodegenerativen Störungen führen können. Zwei Klassen von Phospholipid-Metaboliten, die mit 31P-MRS untersucht werden können, sind Phosphomonoester (PMEs) und Phosphodiesterase (PDEs). PMEs sind die wesentlichen Bausteine ​​für die Zell-/neuronale Membransynthese, während PDEs die Metaboliten aus dem Abbau der Zell-/neuronalen Phospholipidmembran sind. Ein höheres Verhältnis von PMEs zu PDEs kann daher eine Verbesserung der Gehirngesundheit widerspiegeln, die zu Neurogenese führt, während das Gegenteil auf Neurodegeneration hindeutet. Somit hat 31P MRS ein Fenster geöffnet, um verschiedene neurochemische Metaboliten nicht-invasiv zu messen, was detaillierte Informationen über wichtige hochenergetische Phosphat-Metaboliten sowie Phospholipid-Metaboliten in Echtzeit liefern könnte. Der 7T-Ultrahochmagnetfeld-MRT-Scanner, der jetzt weltweit zunehmend zugänglich ist und eine schnelle und genaue BEM-Messung ermöglicht, kann einen umfassenden Ansatz zur Unterstützung der Diagnose des neurodegenerativen Prozesses von kognitiv normalen Erwachsenen bis hin zu MCI und AD und auch zur Überwachung der Behandlung bieten Reaktionen auf neuere Medikamente.

Zweitens kann eine Störung des Schlafmusters den Energiestoffwechsel des Gehirns beeinflussen, indem das Verhältnis von Gehirnenergie und Phospholipid-Metaboliten verändert wird, wodurch die kognitiven Funktionen des Gehirns beeinträchtigt werden. Das Altern ist ein wesentlicher Moderator der Schlafqualität und kann den Non-REM-Slow-Wave-Schlaf (SWS) beeinträchtigen, der die Ausscheidung von toxischem Material wie Amyloidprotein erleichtert. Stabiler Schlaf hilft, die neurobiologischen und neurophysiologischen Reaktionen auf den Energiebedarf wiederherzustellen, die sich auf die Änderungen der Konzentration der Gehirnenergie und des Phospholipidstoffwechsels auswirken. Derzeit fehlen Daten zum Zusammenhang zwischen Schlaf, Energiebedarf des Gehirns und dessen Auswirkung auf die Leistungsfähigkeit kognitiver Bereiche für gesundes Altern, MCI und AD.

Drittens wird BEM durch spezifische Gene reguliert, die den kontinuierlichen Energiebedarf für die elektrische Aktivität des Gehirns unterstützen. Daher sind wir in dieser Forschung daran interessiert, die Wirkung von zwei Genen APOE ε4 und ABCA7 auf die Gehirnenergie und Phospholipidmetaboliten in den drei Gruppen zu untersuchen. Es ist wichtig, diesen Zusammenhang zu verstehen, da Gene die Synthese geeigneter Proteine/Enzyme wie das ABCA7-Transporterprotein für den Glukosestoffwechsel regulieren, was zur Energieerzeugung führt.

Abschließend wird auf der Grundlage einer „Ersthypothese zur Verbesserung des Schlafs“ eine zahnärztliche Intervention (MyTAP; Mittellinien-Traktionstherapie mit oraler Vorrichtung (OA)) Teilnehmern angeboten, die sich mit anormalen Schlaf- und Obstruktionsparametern der oberen Atemwege vorstellen. Es wurde gezeigt, dass die therapeutische Reaktion auf die Dämpfung der Obstruktion der oberen Atemwege im Schlaf durch die Verwendung von kontinuierlichem positivem Atemwegsdruck (CPAP) auch die kognitive Funktion bei AD-Patienten mit OSA verbessert. In den meisten Fällen kann die Obstruktion der oberen Atemwege auch akut korrigiert werden, indem eine einfach angepasste, klinisch erprobte, von der FDA zugelassene Oralschiene mit Mittellinien-Traktionsdesign verwendet wird, um die Schlafqualität wiederherzustellen und möglicherweise die Wahrnehmung zu verbessern und BEM zu „normalisieren“. Derzeit gibt es keine Berichte über die Wirksamkeit einer oralen Gerätetherapie zur Verbesserung der Tagesmüdigkeit, objektiver Schlafmessungen und kognitiver Funktionen bei Patienten mit MCI oder AD. Die MyTAP-Schiene ähnelt anderen oralen Traktionsschienen für die Mittellinie, die seit über 20 Jahren ohne schwerwiegende Nebenwirkungen bei der Behandlung von Patienten mit primärem Schnarchen bis hin zu schwerer Schlafapnoe im klinischen Einsatz sind. Die MyTAP-Schiene wird gemäß ihrer Indikation verwendet und FDA-zugelassene Kennzeichnung. Die Sicherheit und Wirksamkeit der oralen Mittellinien-Traktionsschiene wurden bereits veröffentlicht. Gemäß dem von der FDA freigegebenen Etikett ist die MyTAP® OA-Familie von intraoralen Geräten für die Behandlung von nächtlichem Schnarchen und leichter bis mittelschwerer obstruktiver Schlafapnoe bei Patienten ab 18 Jahren vorgesehen.

Die Studie wird in zwei Phasen abgeschlossen. In Phase-1 führt der berechtigte Teilnehmer eine Reihe von neurokognitiven Tests, die Entnahme genetischer Proben, eine Schlafbewertung und einen MRS-Scan durch. Wenn der Teilnehmer an einer zahnärztlichen Intervention interessiert ist, wird er in Phase-2 fortschreiten. In Phase 2 der Studie werden die Probanden den zahnärztlichen Eingriff für drei Monate abschließen, gefolgt von neurokognitiven Tests und einer Schlafbewertung.