Hjerneenergimetabolisme og søvn hos voksne

Alzheimers sykdom (AD) utvikler seg raskt i den eldre befolkningen og de patofysiologiske endringene i hjernen starter minst 1-2 tiår før sykdomsutbruddet. I løpet av denne perioden med langsom progresjon kan individer legge merke til subtile endringer i hukommelsen, og denne undergruppen av befolkningen kalles mild kognitiv svikt (MCI). MCI er et preklinisk stadium av Alzheimers sykdom (AD) der individer har hukommelsesplager, men er funksjonelt uavhengige og ennå ikke klinisk diagnostisert med demens. Nye modaliteter for potensiell identifikasjon av utviklingen av sykdommen, inkluderer forskjellige biomarkører, toppmoderne teknologier som søvnsporing og magnetisk resonansspektroskopi (MRS) kan gi ytterligere, essensielle verktøy for å lette tidlig oppdagelse av sykdom, som kan tillate for tidligere intervensjon og gi en potensiell måler for respons på behandling.

Det første målet med dette forskningsprosjektet tar sikte på å forstå variasjonene i hjerneenergien og fosfolipidmetabolitter målt ved magnetisk resonansspektroskopi ved 7 Tesla på tvers av tre grupper: kognitivt friske voksne, MCI og AD. Hjernen krever mye energi i form av adenosintrifosfat (ATP) for å støtte nevronaktiviteten, og den har en rik kilde til fosfolipider for å opprettholde biologiske funksjoner. Derfor kan abnormiteter i mekanismen for energiforsyning og fosfolipider påvirke et bredt spekter av funksjoner i nevroncellene. Tidligere litteratur ved bruk av 18FDG PET-skanning har vist svekkelser i hjernens glukosemetabolisme assosiert med kognitiv nedgang i MCI selv før individet viser seg med klinisk tilsynelatende kognitiv dysfunksjon. Måling av forholdet mellom energimetabolitter ATP-til-PCr (ATP/PCr) og Pi-til-PCr (Pi/PCr) tilbyr således en lovende måte å forutsi den aktive statusen til hvilehjernen.

I tillegg begynner nivåene av fosfolipider å synke ved fylte tjue (20), og mer uttalt nedgang merkes etter fylte 80 år. Således er aldrende og syke hjerner mer utsatt for endringene i nivåene av fosfolipidmetabolitter som kan føre til nevrodegenerative lidelser. To klasser av fosfolipidmetabolitter som kan studeres ved bruk av 31P MRS er fosfomonoestere (PME) og fosfodiesterase (PDE). PMEer er de essensielle byggesteinene for celle/nevronal membransyntese, mens PDE er metabolittene fra nedbrytningen av celle/nevronal fosfolipidmembran. Et høyere forhold mellom PME-er og PDE-er kan derfor reflekteres som en forbedring i hjernehelsen som fører til nevrogenese, med det motsatte som tyder på nevrodegenerasjon. Dermed har 31P MRS åpnet et vindu for å måle ulike nevrokjemiske metabolitter ikke-invasivt, noe som kan gi detaljert informasjon om viktige høyenergifosfatmetabolitter, samt fosfolipidmetabolitter i sanntid. 7T MR-skanner med ultrahøyt magnetfelt, som nå er stadig mer tilgjengelig over hele verden og muliggjør rask og nøyaktig BEM-måling, kan gi en omfattende tilnærming for å hjelpe til med diagnostisering av den nevrodegenerative prosessen fra kognitivt normale voksne til MCI og AD og også overvåke behandlingen svar på nyere legemidler.

For det andre kan forstyrrelser i søvnmønstre påvirke hjernens energimetabolisme ved å endre forholdet mellom hjerneenergi og fosfolipidmetabolitter, og dermed forårsake svekkede kognitive funksjoner i hjernen. Aldring er en betydelig moderator for søvnkvalitet og kan påvirke ikke-REM slow wave sleep (SWS), som letter fjerningen av giftig materiale som amyloidprotein. Stabil søvn hjelper til med å gjenopprette de nevrobiologiske og nevrofysiologiske responsene om energibehov som påvirker endringene i konsentrasjonen av hjerneenergi og fosfolipidmetabolisme. Foreløpig mangler data om forholdet mellom søvn, hjerneenergibehov og dets effekt på ytelsen til kognitive domener til sunn aldring, MCI og AD.

For det tredje reguleres BEM av spesifikke gener som støtter de kontinuerlige energikravene til hjernens elektriske aktivitet. Derfor er vi i denne forskningen interessert i å undersøke effekten av to gener APOE ε4 og ABCA7 på hjerneenergi og fosfolipidmetabolitter i de tre gruppene. Det er viktig å forstå denne sammenhengen ettersom gener regulerer syntesen av passende protein/enzymer som ABCA7 transportørprotein for glukosemetabolisme som fører til energiproduksjon.

Til slutt, basert på en "improving sleep first-hypotese", vil en tannintervensjon (MyTAP; midline traction oral appliance (OA)) terapi bli tilbudt deltakere som har unormal søvn og øvre luftveisobstruksjonsparametere. Terapeutisk respons for å dempe øvre luftveisobstruksjon i søvn ved å bruke kontinuerlig positivt luftveistrykk (CPAP) ble også vist å forbedre kognitiv funksjon hos AD-pasienter med OSA. I de fleste tilfeller kan øvre luftveisobstruksjon også korrigeres akutt ved hjelp av en enkel montert, klinisk bevist, FDA-godkjent oral apparat for midline traction design for å gjenopprette søvnkvaliteten og muligens forbedre kognisjon og 'normalisere' BEM. Det er foreløpig ingen rapporter om effekten av oral apparatbehandling for å forbedre søvnighet på dagtid, objektive søvnmål og kognitiv funksjon hos pasienter med MCI eller AD. MyTAP ligner på andre orale apparater med middellinjeutforming som har vært i klinisk bruk i over 20 år uten noen alvorlige bivirkninger ved behandling av pasienter med primær snorking til alvorlig søvnapné. MyTAP oral apparat vil bli brukt i samsvar med indikasjonene for bruk og FDA-godkjent merking. Sikkerheten og effekten av midline traction oral device er allerede publisert. I henhold til FDA-godkjent etikett er MyTAP® OA-familien av intraorale enheter beregnet for behandling av nattesnorking og mild til moderat obstruktiv søvnapné hos pasienter 18 år eller eldre.

Studien vil bli avsluttet i to faser. I fase-1 vil den kvalifiserte deltakeren fullføre et sett med nevrokognitiv testing, genetisk prøvesamling, søvnvurdering og MRS-skanning. Hvis deltakeren er interessert i tannintervensjon, vil de gå videre til fase-2. I fase-2 av studien vil forsøkspersonene fullføre tannintervensjonen i tre måneder etterfulgt av nevrokognitiv testing og søvnvurdering.