Metabolismo dell'energia cerebrale e sonno negli adulti

La malattia di Alzheimer (AD) sta rapidamente progredendo nella popolazione anziana ei cambiamenti fisiopatologici nel cervello iniziano almeno 1-2 decenni prima dell'inizio della malattia. Durante questo periodo di lenta progressione, gli individui possono notare sottili cambiamenti nella memoria e questo sottogruppo della popolazione è definito come Mild Cognitive Impairment (MCI). MCI è uno stadio preclinico della malattia di Alzheimer (AD) in cui gli individui hanno disturbi della memoria ma sono funzionalmente indipendenti e non hanno ancora una diagnosi clinica di demenza. Nuove modalità per la potenziale identificazione della progressione della malattia, tra cui diversi biomarcatori, tecnologie all'avanguardia come il monitoraggio del sonno e la spettroscopia di risonanza magnetica (MRS) possono fornire strumenti aggiuntivi ed essenziali per facilitare la diagnosi precoce della malattia, che può consentire per un intervento precoce e fornire un indicatore potenziale per una risposta al trattamento.

Il primo obiettivo di questo progetto di ricerca mira a comprendere le variazioni dell'energia cerebrale e dei metaboliti fosfolipidici misurate mediante spettroscopia di risonanza magnetica a 7 Tesla in tre gruppi: adulti cognitivamente sani, MCI e AD. Il cervello richiede molta energia sotto forma di adenosina trifosfato (ATP) per supportare l'attività neuronale e ha una ricca fonte di fosfolipidi per mantenere le funzioni biologiche. Pertanto, le anomalie nel meccanismo di approvvigionamento energetico e nei fosfolipidi possono influenzare un'ampia gamma di funzioni nelle cellule neuronali. La letteratura precedente che utilizzava la scansione PET 18FDG ha mostrato compromissioni nel metabolismo del glucosio cerebrale associate al declino cognitivo nell'MCI anche prima che l'individuo presenti una disfunzione cognitiva clinicamente evidente. Pertanto, misurare il rapporto tra i metaboliti energetici ATP-to-PCr (ATP/PCr) e Pi-to-PCr (Pi/PCr) offre un modo promettente per prevedere lo stato attivo del cervello a riposo.

Inoltre, i livelli di fosfolipidi iniziano a diminuire all'età di vent'anni (20) e si nota un declino più pronunciato dopo gli 80 anni. Pertanto, l'invecchiamento e il cervello malato sono più suscettibili ai cambiamenti nei livelli dei metaboliti dei fosfolipidi che possono portare a disturbi neurodegenerativi. Due classi di metaboliti fosfolipidici che possono essere studiati utilizzando 31P MRS sono i fosfomonoesteri (PME) e la fosfodiesterasi (PDE). I PME sono gli elementi costitutivi essenziali per la sintesi cellulare/membrana neuronale, mentre i PDE sono i metaboliti della rottura della membrana cellulare/neurone dei fosfolipidi. Un rapporto più elevato tra PME e PDE può quindi riflettersi come un miglioramento della salute del cervello che porta alla neurogenesi, con il contrario che suggerisce la neurodegenerazione. Pertanto, 31P MRS ha aperto una finestra per misurare vari metaboliti neurochimici in modo non invasivo, che potrebbe fornire informazioni dettagliate su importanti metaboliti del fosfato ad alta energia, nonché sui metaboliti dei fosfolipidi in tempo reale. Lo scanner MRI a campo magnetico ultraelevato 7T, che ora è sempre più accessibile in tutto il mondo e consente una misurazione BEM rapida e accurata, può fornire un approccio completo per aiutare nella diagnosi del processo neurodegenerativo da adulti cognitivamente normali a MCI e AD e anche per monitorare il trattamento risposte ai nuovi farmaci.

In secondo luogo, i disturbi nei modelli di sonno possono influire sul metabolismo energetico del cervello alterando il rapporto tra energia cerebrale e metaboliti fosfolipidici, causando così compromissioni delle funzioni cognitive cerebrali. L'invecchiamento è un moderatore significativo della qualità del sonno e può influenzare il sonno a onde lente (SWS) non REM, che facilita l'eliminazione di materiale tossico come la proteina amiloide. Il sonno stabile aiuta a ripristinare le risposte neurobiologiche e neurofisiologiche sui requisiti energetici che incidono sui cambiamenti nella concentrazione dell'energia cerebrale e sul metabolismo dei fosfolipidi. Attualmente mancano dati sulla relazione tra sonno, fabbisogno energetico cerebrale e il suo effetto sulle prestazioni dei domini cognitivi per l'invecchiamento in buona salute, MCI e AD.

In terzo luogo, il BEM è regolato da geni specifici che supportano il fabbisogno energetico continuo per l'attività elettrica del cervello. Quindi in questa ricerca, siamo interessati a studiare l'effetto di due geni APOE ε4 e ABCA7 sull'energia cerebrale e sui metaboliti dei fosfolipidi nei tre gruppi. È essenziale comprendere questa connessione poiché i geni regolano la sintesi di proteine/enzimi appropriati come la proteina trasportatrice ABCA7 per il metabolismo del glucosio che porta alla produzione di energia.

Infine, sulla base di una "ipotesi di miglioramento del sonno", verrà offerto un intervento dentale (MyTAP; terapia con apparecchio orale di trazione mediana (OA) ai partecipanti che presentano parametri di sonno anormali e ostruzione delle vie aeree superiori. È stato dimostrato che la risposta terapeutica per attenuare l'ostruzione delle vie aeree superiori durante il sonno utilizzando la pressione positiva continua delle vie aeree (CPAP) migliora anche il funzionamento cognitivo nei pazienti AD con OSA. Nella maggior parte dei casi, l'ostruzione delle vie aeree superiori può anche essere corretta in modo acuto utilizzando un semplice apparecchio orale con design di trazione della linea mediana adattato, clinicamente testato e approvato dalla FDA per ripristinare la qualità del sonno e possibilmente migliorare la cognizione e "normalizzare" il BEM. Al momento non ci sono rapporti sull'efficacia della terapia con apparecchi orali per migliorare la sonnolenza diurna, le misure obiettive del sonno e la funzione cognitiva nei pazienti con MCI o AD. MyTAP è simile ad altri apparecchi orali con design a trazione mediana che sono stati utilizzati clinicamente per oltre 20 anni senza alcun effetto avverso grave nel trattamento di pazienti con russamento primario fino a grave apnea notturna L'apparecchio orale MyTAP sarà utilizzato in conformità con le sue indicazioni per l'uso ed etichettatura approvata dalla FDA. La sicurezza e l'efficacia dell'apparecchio orale di trazione mediana sono già state pubblicate. Secondo l'etichetta approvata dalla FDA, la famiglia MyTAP® OA di dispositivi intraorali è destinata al trattamento del russamento notturno e dell'apnea ostruttiva del sonno da lieve a moderata in pazienti di età pari o superiore a 18 anni.

Lo studio si concluderà in due fasi. Nella Fase 1, il partecipante idoneo completerà una serie di test neurocognitivi, raccolta di campioni genetici, valutazione del sonno e scansione MRS. Se il partecipante è interessato all'intervento dentale, passerà alla Fase-2. Nella fase 2 dello studio, i soggetti completeranno l'intervento dentale per tre mesi seguiti da test neurocognitivi e valutazione del sonno.